ATESSIA

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC

nouvelles classes thérapeutiques

Les défis réglementaires liés à l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques.

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Les médicaments de thérapies innovantes (ATMP – Advanced Therapy Medicinal Products) recouvrent différents produits tels que les médicaments de thérapie génique ou de thérapie cellulaire ou encore les produits issus de l’ingénierie tissulaire. 

Ces médicaments issus de procédés biotechnologiques poussés présentent des caractéristiques particulières notamment en terme de méthodes de fabrication et de génération de données non cliniques et cliniques démontrant le profil bénéfice/risque. Ces spécificités ont poussé le régulateur à publier le règlement CE n° 1394/2008 pour créer un cadre juridique caractéristique autour de ces produits et ayant abouti à la création du Comité des thérapies innovantes au sein de l’EMA (CAT : Committee of Advanced Therapies). 

L’évaluation de ces produit suit obligatoirement la procédure centralisée et prévoit l’implication du CAT en plus des autres comités impliqués dans l’évaluation des médicaments autorisés par la procédure centralisée. 

Jusqu’à présent, un peu plus d’une vingtaine de médicaments de thérapie innovante sont autorisés dans l’Union européenne. 

A ces spécificités, peuvent s’ajouter des réglementations nationales concernant la source de certaines matière premières telles que les cellules souches embryonnaires ou animales et qui doivent être également considérées par les acteurs souhaitant développer de telles médicaments.  

Par ailleurs, ces spécialités pouvant utiliser des substances d’origine humaine, le règlement SoHO (« Substances of Human Origin ») CE No. 2024/1938 du 13 juin 2024 applicable à partir de 2027 est à prendre en compte pour se conformer au cadre européen. Il introduit notamment le lait maternel et le microbiote fécal comme SoHO et permet une meilleure protection des donneurs. 

Enfin, notons la révision de la législation européenne du médicament en cours communément désignée comme le paquet pharmaceutique, qui propose l’introduction d’un nouvel outil réglementaire pour permettre un régime particulier d’autorisations de médicaments innovants : le bac à sable. En effet, les dispositions législatives ne peuvent anticiper en temps réel les avancées scientifiques. 

Ainsi, ce dispositif vise à fixer un cadre réglementaire (exigences scientifiques, essais cliniques, mise sur le marché…) dans lequel il est possible de développer, de valider et de tester dans un environnement contrôlé des solutions réglementaires innovantes ou adaptées qui facilitent le développement et l’autorisation de produits innovants, conformément à un plan spécifique et pour une durée limitée, sous surveillance réglementaire. 

Ce dispositif, distinct des essais cliniques, permettrait donc des dérogations ciblées à la réglementation en place lorsqu’il ne serait pas possible de développer le médicament en conformité avec les exigences relatives aux médicaments en raison de défis scientifiques ou réglementaires liés aux caractéristiques du produit ou aux méthodes utilisées, par ailleurs susceptibles d’offrir un avantage majeur. 

Toutefois, ce dispositif reste flou et son utilisation peu claire pour les acteurs (autorités de santé et industriels). Ainsi, le texte final devra clarifier ces points. 

Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

Rétrocession

La rétrocession de médicaments hospitaliers aux patients ambulatoires en France

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En France, l’officine de ville est le lieu de droit commun de dispensation aux patients ambulatoires des médicaments non réservés à l’usage hospitalier.  

La rétrocession est la dispensation des médicaments aux patients ambulatoires par les pharmacies à usage intérieur (PUI), par dérogation ou en complément du circuit officinal ; elle se justifie par des raisons de santé publique/sécurité sanitaire énumérées dans le code de la santé publique.  

D’après les articles L5126-6 et R5126-58 du Code de la Santé Publique, et la page dédiée du site de l’ANSM, les médicaments doivent satisfaire aux critères suivants pour être rétrocédables : 

  •  ne pas être réservés à l’usage hospitalier (statut RH),  
  • présenter des contraintes particulières de dispensation, ou d’administration, 
  • avoir des exigences liées à la sécurité de l’approvisionnement,  
  • nécessiter un suivi de la prescription ou de la délivrance.  

Ils sont inscrits sur cette liste pour des raisons de santé publique, dans l’intérêt des patients. 

La liste de rétrocession, initialement établie en 2004 et gérée par le Ministère chargé de la santé jusqu’en 2021, a été construite initialement sur la base de la pratique et des besoins. 

La gestion de cette liste a ensuite été transférée à l’ANSM fin 2021(décret n° 2021-1531 du 26 novembre 2021). Elle est désormais complétée par des médicaments génériques de spécialités de référence déjà inscrites, ou par quelques nouveaux médicaments dont l’ANSM estime que leur dispensation en PUI présente une valeur ajoutée du fait de raisons de sécurité d’emploi ou d’approvisionnement. Ces médicaments bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d’une autorisation d’importation (AI). L’ANSM a émis de souhait de rationnaliser cette liste en n’y conservant que les médicaments ayant légitimité à bénéficier de ce circuit de distribution. 

Sont publiées sur le site de l’ANSM des décisions d’inscription sur la liste de rétrocession tous les 15 jours environ, en fonction du flux des AMM octroyées. Une liste de rétrocession consolidée et actualisée est également disponible (on y retrouve des antibiotiques/antifongiques, des anticancéreux/immunosuppresseurs, antiviraux, médicaments dérivés du plasma etc…). 

D’autres médicaments peuvent être rétrocédés sans être nommément inscrits sur la liste de rétrocession. Il s’agit des catégories de médicaments suivantes : préparations magistrales ou hospitalières, médicaments bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel.  

L’objectif du dispositif de rétrocession est de permettre aux patients d’avoir accès à certains traitements malgré leurs contraintes de distribution, de dispensation ou d’administration, ou qui nécessitent un suivi particulier de la prescription ou de la délivrance, sans être hospitalisé. 

Le passage en ville de spécialités pour lesquelles nous avons un certain recul au bout de quelques années de commercialisation s’accompagne logiquement de la radiation de la liste de rétrocession. 

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques. 

PCVRR

La PCVRR : Personne chargée de veiller au respect de la réglementation

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L’article 15 du Règlement (UE) 2017/745 sur les dispositifs médicaux et l’article 15 du Règlement (UE) 2017/746 sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro introduisent formellement l’exigence de désigner au sein de chaque fabricant (et de chaque mandataire) une Personne Chargée de Veiller au Respect de la Réglementation (PCVRR ou PRRC en anglais). Cette exigence vise à garantir la conformité permanente des dispositifs mis sur le marché, quelle que soit leur classe ou leur finalité médicale. 

Cette obligation concerne l’ensemble des dispositifs : 

  • Implantables ou non implantables 
  • Actifs ou non actifs 
  • Produits standards ou sur mesure 
  • À finalité médicale ou non 

Qui doit avoir une PCVRR ? 

-Fabricants 

Tous les fabricants de dispositifs médicaux mettant leurs dispositifs médicaux sur le marché de l’UE avec un marquage CE. 

-Mandataires 

Les mandataires européens, représentant des fabricants non-UE, sont également tenus de nommer une PCVRR. 

Les autres opérateurs (distributeurs, importateurs, assembleurs) n’ont pas d’obligation d’avoir une PCVRR. 

Missions et responsabilités de la PCVRR  

Le rôle de la PCVRR couvre plusieurs domaines critiques du cycle de vie réglementaire d’un dispositif médical. Ses principales responsabilités sont définies comme suit : 

  • Vérification de la conformité des dispositifs avant leur libération, en s’appuyant sur le système de gestion de la qualité du fabricant. 
  • Élaboration et mise à jour de la documentation technique, y compris la déclaration de conformité UE. 
  • Obligation de surveillance après commercialisation : suivi des performances et de la sécurité après la mise sur le marché. 
  • Obligations de notification réglementaire auprès des autorités compétentes en cas d’incidents ou de changements majeurs. 
  • Déclarations en cas d’investigation clinique ou étude de performances, selon les exigences du règlement. 

Garantie d’indépendance : Le règlement impose que la PCVRR n’encoure aucun désavantage dans l’exécution de ses missions, qu’elle soit salariée de l’entreprise ou non. 

Qualifications requises pour exercer comme PCVRR 

Deux voies d’accès sont possibles pour être éligible au poste de PCVRR, conformément au texte réglementaire : 

  • Voie académique + expérience 
  • Diplôme (ou certificat) en droit, médecine, pharmacie, ou autre discipline scientifique pertinente. 
  • Expérience professionnelle ≥ 1 an dans la réglementation ou les systèmes de gestion qualité liés aux dispositifs médicaux. 
  • Pour les dispositifs sur mesure : expérience ≥ 2 ans dans un domaine de fabrication pertinent. 
  • Voie professionnelle 
  • Une expérience professionnelle ≥ 4 ans dans la réglementation ou les systèmes qualité applicables aux dispositifs médicaux. 

Organisation du rôle de PCVRR selon la taille de l’entreprise 

Le règlement reconnaît les différences de structure entre grands groupes et PME : 

  • Grandes entreprises : la PCVRR doit faire partie intégrante de l’organisation, sans interruption. 
  • Micro et petites entreprises* : la PCVRR peut être externalisée, à condition qu’elle soit disponible en permanence et sans interruption. 

Multiples PCVRR : Si plusieurs personnes sont désignées, elles sont alors solidairement responsables du respect de la réglementation. Leurs domaines de responsabilité respectifs doivent être définis par écrit et chacune doit répondre aux exigences de qualification. 

Enregistrement et mise en conformité 

Depuis l’entrée en application du règlement le 26 mai 2021, les coordonnées de la PCVRR doivent obligatoirement être enregistrées dans la base de données EUDAMED (cf. notre Blog Eudamed), la plateforme européenne dédiée aux dispositifs médicaux. 

Références utiles :  

  • Guide SNITEM – La personne chargée de veiller au respect de la réglementation 

*Définition micro et petite entreprise selon la recommandation 2003/361/CE de la Commission du 6 mai 2003 concernant la définition des micro, petites et moyennes entreprises :  

Dans la catégorie des PME, une petite entreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 50 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 10 millions d’euros. 

Dans la catégorie des PME, une microentreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 10 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 2 millions d’euros. 

Article rédigé par Camille NEERMUL, Consultante Qualité et Affaires Réglementaires en dispositifs médicaux

La Charte de QUalité des Pratiques Professionnelles : Un Nouveau Cadre pour la Promotion des Produits de Santé

La Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles : Un Nouveau Cadre pour la Promotion des Produits de Santé

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En mars 2022, la Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles a été publiée afin d’encadrer les pratiques de présentation, d’information et de promotion des dispositifs médicaux à usage individuel, des produits de santé autres que les médicaments et des prestations de service éventuellement associées. La publication de la Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles marque un tournant dans l’encadrement des pratiques commerciales et promotionnelles, visant à garantir une information transparente et conforme aux exigences de qualité dans le domaines des dispositifs médicaux et des prestations associées. 

Un Cadre Réglementaire Renforcé 

Cette charte, publiée par arrêté au Journal officiel du 8 mars 2022, s’inscrit dans une démarche de régulation des pratiques de promotion des produits de santé. Elle a été élaborée en concertation avec le Comité économique des produits de santé (CEPS) et les organisations professionnelles du secteur. Son objectif principal est de mieux encadrer les interactions entre les professionnels de santé et les entreprises commercialisant ou distribuant des dispositifs médicaux ou des prestations associées inscrits à la liste des produits et prestations (LPP). La charte s’applique à l’ensemble des produits et prestations mentionnés sur la LPP, utilisés en ville et en établissement de santé ou établissement médico-social, tant sous nom de marques que sous description générique. 

La charte impose plusieurs règles essentielles pour garantir une information fiable et éthique : 

  • Encadrement des visites promotionnelles : Seuil proposé de la fréquence des visites auprès des professionnels de santé afin d’éviter toute pression commerciale excessive. 
  • Transparence des informations : obligation de fournir des données exhaustives concernant le bon usage des produits. 
  • Certification des pratiques : engagement des fabricants, des exploitants et des distributeurs à respecter les principes de la charte et à s’inscrire dans une démarche de certification. 

A partir de ce texte, la Haute Autorité de Santé (HAS) élabore un référentiel en vue de la mise en place, par des organismes accrédité, d’une procédure d’audit de certification des pratiques des opérateurs économiques. 

Mais avec tout ça :  

Que peuvent dire les visiteurs médicaux ? que peuvent-ils remettre aux médecins, et que doivent-ils leur remettre ? Et surtout, comment doivent-ils être formés ? à quelle fréquence ? sur quel sujet ? Comment déclarer un congrès avec un orateur ? 

Besoin d’un accompagnement pour décrypter cette réglementation, pour vos audits internes, ceux de vos sous-traitants, pour la préparation à l’audit de certification, la rédaction des procédures ou la formation de vos équipes terrain, ATESSIA vous accompagne. 

Sandrine DE SOUSA, Consultante Senior Compliance et Qualité des communications externes  

Atessia Quelle substitution des hybrides en france ?

Quelle substitution des hybrides en France ? Etat des lieux du Registre des groupes hybrides de l’ANSM

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Une création laborieuse du registre des groupes hybrides  

Le but du registre des groupes hybrides est de permettre une substitution dans certaines situations médicales en considérant la variété des situations « hybrides ». 

Ainsi, la création du registre des groupes hybrides est issue d’un long processus législatif en France ayant mené à la création des groupes hybrides et du registre des groupes hybrides pour tenir compte des risques potentiels liés à la substitution :  

1- les prémices ont été introduits avec la loi LFSS pour 2019 et son décret n°2019-1192 du 19 novembre 2019 : ces textes ont posé les fondations avec la définition du registre des hybrides, et un premier cadre pour la substitution ; 

2- vient ensuite l’arrêté du 12 avril 2022 : il s’agit de la première liste des classes ATC R03A & R03B de médicaments pouvant faire l’objet de groupes inscrits au registre des hybrides, c’est-à-dire les médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires administrés par voie inhalée. Depuis, de nouvelles classes ATC ont été ajoutées ; 

3- de nouvelle précisions sont données dans les arrêtés du 31 janvier 2023 avec les situations médicales : 

  • dans lesquelles la substitution est possible ; 
  • dans lesquelles le médecin peut exclure la substitution ; 

4- enfin, tout démarre effectivement avec la décision de l’ANSM du 22 avril 2024 : la création du registre des groupes hybrides et l’inscription de produits dans ce registre permettant les première substitutions sur le terrain officinal. 

Une variété de produits hybrides 

    Les médicaments hybrides sont définis dans le code de la santé publique (articles L5121-1 5°c) et R5121-28)) et à l’article 10(3) de la directive 2001/83/CE comme des médicaments ne répondant pas à la définition du médicaments génériques :  

    • en raison des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration,  
    • ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité. 

    Cette définition regroupe donc une large variété de situations : citons les médicaments topiques pour lesquels une biodisponibilité n’est pas réalisable du fait d’un mode d’action local (ex : dermatologique, ophtalmique ou pulmonaire), des médicaments parentéraux avec une variété de présentations pharmaceutiques, ou encore des médicaments disposant, pour des raisons historiques, d’indications thérapeutiques hétérogènes. 

    Le contenu du dossier dépend de la raison pour laquelle le médicament est hybride. Dans bien des situations, la substitution en officine n’est pas anodine. 

    Néanmoins, notons que comme pour les médicaments génériques, les AMM des médicaments hybrides se réfèrent  pour partie aux données non cliniques et/ou clinique d’un médicament de référence ayant une AMM depuis plus de 8 ans en France ou dans l’Union Européenne. 

    Outre cette définition, le code de la santé publique définit :  

    • Le groupe hybride comme le regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont hybrides pouvant lui être substituées (article L5121-1 5°d)).  
    • Le registre des groupes hybrides comportant les groupes hybrides substituables (article L 5121-10).  

    En pratique  

      Contrairement aux spécialités génériques, l’inscription dans le registre de groupes hybrides n’est pas automatique. Toutefois, il n’est pas demandé au laboratoire d’en faire la demande : c’est l’ANSM qui évalue la légitimité d’inscription du produit. 

      Les groupes hybrides sont classés par substance active désignée par sa dénomination commune.  

       
      Comme pour le répertoire des génériques, les spécialités figurant au registre sont classées par groupe hybride. Chaque groupe comprend la spécialité de référence (identifiée par la lettre « R ») et ses hybrides (identifiés par la lettre « H »). 

      Le registre des groupes hybrides indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique ainsi que le nom du titulaire de l’AMM et, s’il diffère de ce dernier, le nom de l’exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence. Les excipients à effet notoire sont également inclus dans ce registre. Enfin, les situations médicales pour lesquelles la substitution peut être réalisée sont également précisées le cas échéant.  

      La décision d’inscription est faite au cas par cas et est sous la responsabilité du Directeur Général de l’ANSM. 

      Dans les premières versions du registre, seules les spécialités appartenant aux classes thérapeutiques R03A et R03B utilisées pour les maladies obstructives pulmonaires ont intégré le registre des groupes hybrides. Des spécialités appartement aux classes ATC relatives à des médicament utilisés en dermatologie (D01A, D05A et D08A) et relatives à des médicaments utilisés en ophtalmologie (S01A et S01E)  ont été ajoutées par décision de l’ANSM en octobre 2025. 

      Nous attendons de nouvelles inscriptions pour les classes ATC ci-dessous : 

      • A01AB – Préparations stomatologiques – Anti-infectieux et antiseptiques pour traitement oral local 
      • D11A – Médicaments dermatologiques – Autres préparations dermatologiques 
      • R02A – Préparations pour la gorge – Préparations pour la gorge 
      • S02A – Médicaments otologiques- Anti-infectieux 

      Ainsi, le registre des hybrides a commencé avec un échantillon de médicaments respiratoires, puis dermatologiques et ophtalmologiques. Il devrait continuer à s’élargir dans les années à venir. 

      Atessia accompagne ses clients dans la stratégie d’enregistrement en Europe des médicaments de base légale hybride. 

      Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

      Comprendre EUDAMED

      Comprendre EUDAMED : La Base de Données Européenne sur les Dispositifs Médicaux

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      Le règlement (UE) 2017/745 introduit de nouvelles exigences afin de renforcer la sécurité des patients et utilisateurs. Une des nouveautés de ce nouveau règlement est la création d’une base de données européenne dédiée aux informations sur les dispositifs médicaux appelée EUDAMED. 

      Cette plateforme sécurisée a pour objectif :

      • d’accroître la transparence des informations sur les dispositifs médicaux avec un accès au grand public
      • une meilleure coordination entre les États membres dans la surveillance post commercialisation des dispositifs médicaux
      • de centraliser les données relatives aux dispositifs mis sur le marché ou faisant l’objet d’investigations cliniques.

      Le règlement introduit de nouvelles exigences applicables aux différents acteurs pour EUDAMED. 

      Cette base de données sera composée de 6 modules connectés les uns aux autres :

      Module : Qui doit enregistrer des informations ?Accessible au public
      1-Acteurs Les opérateurs économiques doivent s’enregistrer en tant qu’acteur dans EUDAMED et fournir les informations requises.-Fabricants de l’UE et de pays tiers, -Mandataires, -Producteurs d’emballages de systèmes/procédures – ImportateursDisponible sur base volontaire depuis décembre 2020 et sera obligatoire à partir de T4 2027
      2-Dispositifs   Les fabricants doivent soumettre dans EUDAMED le basic-IUD et les informations de tous les dispositifs qu’ils mettent sur le marché de l’UE.Uniquement les fabricants   Enregistrement des dispositifs médicaux sous MDR   Aucune obligation pour les legacy devices (si enregistrement dans EUDAMED, il faudra faire un nouvel enregistrement pour les produits sous MDR, considérés comme de nouveaux produits)Disponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et sera obligatoire à partir de T1 2026
      3-Organismes notifiés (ON) et certificats Les organismes notifiés (ON) doivent enregistrer dans EUDAMED toute information concernant les certificats délivrés, suspendus, rétablis, retirés ou refusés et les autres restrictions imposées à ces certificats. Ces informations sont accessibles au public.Organismes NotifiésDisponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et sera obligatoire à partir de T1 2026
      4-Vigilance Module dédié à tous les rapports de vigilance et de surveillance post-commercialisation. -information de sécurité (Field Safety notice, FSN) – Actions correctives de sécurité (Field Safety Corrective Action, FSCA) -Rapport d’investigation des causes d’incident et mesures correctives (MIR) -Rapport de tendances (trend report) -Rapport périodique de sécurité (PSUR)FabricantsSera obligatoire à partir de T4 2027
      5-Surveillance du marché La coordination des actions de surveillance de marché entre les différentes autorités compétentes.Autorités compétentes uniquementSera obligatoire à partir de T4 2027  
      6-CI/PS : (Clinical investigation/ Performance studies) :Ce module concerne les enregistrements des investigations cliniques (DM) et études de performance. (DMDIV) Rapport et résumé d’investigation clinique Evènement indésirable grave survenu pendant les investigations cliniquesPromoteursSera obligatoire à partir de T4 2027

      Source : Commission européenne

      Et les distributeurs ?

      Le MDR n’impose aucune exigence aux distributeurs concernant EUDAMED. Ils n’ont donc aucun accès sécurisé dans EUDAMED et ils ont uniquement l’accès grand public. Certains pays peuvent cependant définir des exigences supplémentaires, c’est le cas de la France qui demande aux distributeurs de s’enregistrer via le formulaire ANSM.

      Calendrier de déploiement EUDAMED

      En octobre 2019, la Commission européenne avait annoncé le report du lancement d’EUDAMED de 2 ans à mai 2022.

      Certains modules sont déjà disponibles et peuvent être utilisés volontairement. Un projet de roadmap est sorti le 10 juillet 2024 indiquant un déploiement total d’EUDAMED prévu au deuxième trimestre 2027. Les dates présentes dans la roadmap d’EUDAMED sont provisoires. Dernièrement, le règlement 2024/1860 du 13 juin 2024 a amendé le règlement (UE) 2017/745 des dispositifs médicaux (MDR) et le règlement (UE) 2017/746 des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVDR) concernant le déploiement progressif d’EUDAMED. Il prévoit une mise en œuvre graduelle des modules EUDAMED une fois les modules validés.

      • Le déploiement complet est désormais planifié pour fin 2027.

      Documents et guides utiles :

      • Release note EUDAMED (V2.14)
      • Feuille de route EUDAMED
      • Règlement (UE) 2024/1860 du Parlement européen et du Conseil du 13 juin 2024 modifiant les règlements (UE) 2017/745 et (UE) 2017/746 en ce qui concerne un déploiement progressif d’EUDAMED, l’obligation d’informer en cas d’interruption ou de cessation d’approvisionnement et les dispositions transitoires applicables à certains dispositifs médicaux de diagnostic in vitro
      • FAQ Gradual Roll-out EUDAMED (11/2024)
      • Centre d’information EUDAMED

      The Silicon Review

      ATESSIA, Votre Guide en Affaires Réglementaires pour l’Industrie Pharmaceutique

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      Dans le monde complexe et hautement réglementé de la pharmacie et des soins de santé, ATESSIA se distingue comme un cabinet de conseil dédié à accompagner les entreprises dans les défis des affaires réglementaires. Consciente du rôle essentiel de la conformité et de la sécurité des patients, ATESSIA propose une expertise complète couvrant la documentation scientifique, les essais cliniques, les soumissions réglementaires et la pharmacovigilance. En assurant une collaboration fluide avec les autorités de santé dans plusieurs juridictions, ATESSIA aide les entreprises à atteindre la conformité tout en favorisant leur croissance, avec un engagement constant pour la sécurité des patients et l’efficacité des produits. 

      Les Affaires Réglementaires : Un Moteur de Croissance 

      Les affaires réglementaires ne sont pas qu’une série de tâches administratives ; elles constituent un véritable levier stratégique de croissance et d’innovation dans les secteurs pharmaceutique et des dispositifs médicaux. Elles garantissent avant tout que les produits respectent les normes de sécurité et de qualité les plus élevées, depuis leur développement jusqu’à leur commercialisation. Cela implique l’alignement des processus de fabrication sur les exigences légales, la communication continue avec les autorités sanitaires, et la gestion rigoureuse de la documentation requise pour les soumissions réglementaires. 

      Les affaires réglementaires jouent également un rôle clé de coordination, en favorisant la collaboration entre les équipes cliniques, médicales et marketing pour garantir que toutes les étapes du développement répondent aux normes réglementaires. Au-delà de la conformité, elles soutiennent la croissance stratégique en guidant les efforts de recherche et développement, en accélérant l’accès au marché via les cadres réglementaires, et en facilitant les partenariats et accords de licence. Enfin, l’expertise réglementaire permet aux entreprises d’accéder efficacement à de nouveaux marchés, tout en maintenant la conformité des produits existants face à l’évolution des réglementations. 

      Trouver un équilibre dans la charge réglementaire 

      Une charge réglementaire excessive peut épuiser les ressources d’une entreprise et freiner son innovation. Les solutions proposées par ATESSIA répondent à ce défi en allégeant les pressions internes, permettant ainsi aux équipes de se concentrer sur des activités clés telles que les essais cliniques et la stratégie commerciale. 

      En collaborant avec ATESSIA, les entreprises bénéficient d’une approche équilibrée des affaires réglementaires. L’expertise d’ATESSIA accélère l’accès au marché en gérant efficacement les soumissions réglementaires et garantit des opérations à la fois rentables et maîtrisées. En tant que cabinet indépendant, ATESSIA offre des conseils objectifs et impartiaux, permettant aux clients de naviguer en toute confiance dans les complexités du paysage réglementaire. 

      Ce qui rend les Affaires Réglementaires françaises uniques et comment ATESSIA peut vous aider 

      Le marché pharmaceutique français présente des défis et opportunités spécifiques liés à son cadre réglementaire unique. Les exigences strictes de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé), associées à des lois spécifiques comme le Code de la Santé Publique, créent un environnement complexe pour assurer la conformité. ATESSIA agit comme un partenaire stratégique pour les entreprises internationales, leur offrant des conseils experts pour naviguer dans ces spécificités et prospérer sur le marché français. 

      Les défis majeurs incluent l’obtention du statut d’Exploitant, le respect des exigences en matière d’étiquetage et de conditionnement, la mise en place de systèmes de pharmacovigilance robustes, ainsi que la conformité aux régulations publicitaires et à la Loi Anti-Cadeau. ATESSIA accompagne également ses clients dans la négociation des prix et des remboursements avec la HAS (Haute Autorité de Santé) et le CEPS (Comité Économique des Produits de Santé), garantissant des stratégies d’entrée sur le marché optimales et conformes. 

      L’Engagement d’ATESSIA en matière d’expérience client 

      Sous la direction de Géraldine Baudot-Visser, ATESSIA repose sur des principes de précision, de flexibilité et une compréhension approfondie des besoins de ses clients. L’entreprise privilégie des solutions sur-mesure, élaborant des stratégies réglementaires alignées sur le contexte, le secteur et les objectifs stratégiques de chaque projet. La transparence est au cœur de l’approche d’ATESSIA, avec une communication claire et continue qui permet aux clients de rester informés et confiants à chaque étape. 

      Cette vision de partenariat à long terme positionne ATESSIA comme bien plus qu’un simple consultant réglementaire. En s’adaptant aux évolutions du paysage réglementaire et en soutenant ses clients dans leur croissance, ATESSIA devient un allié essentiel pour atteindre la conformité et favoriser une croissance durable. 

      ATESSIA transforme les affaires réglementaires, d’un défi opérationnel en un outil stratégique pour le succès. En offrant un soutien et une expertise incomparables, l’entreprise aide les acteurs du secteur pharmaceutique à surmonter les défis réglementaires, à garantir leur compétitivité et à saisir les opportunités de croissance. 

      Pour plus d’informations, rendez-vous sur www.atessia.fr ou contactez-nous à hello@atessia.fr. L’équipe d’ATESSIA est prête à optimiser vos affaires réglementaires et à soutenir vos objectifs stratégiques.  


      Pour voir l’article complet sur Silicon Review, c’est ici ! 

      Extension d'AMM versus variation de type II

      Extension d’AMM versus variation type II 

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      Cadre juridique : 

      Lorsqu’un titulaire souhaite enregistrer un médicament en Europe, il dépose auprès des autorités de santé un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).  

      Une fois l’AMM obtenue, il est de la responsabilité du titulaire de l’AMM de garder le dossier à jour et de déclarer les changements qui impactent l’AMM. Les modifications peuvent être de différents types (administratives, qualité, safety).  Pour ce faire, le titulaire de l’AMM doit déposer auprès des autorités de santé compétentes une notification ou une demande de variation.  

      Une variation est une modification de l’autorisation de mise sur le marché.  

      Il existe également d’autres types de modifications de l’AMM, appelées  les extensions d’AMM. 

      Les modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché européenne sont prévues par la directive 2001/83/CE et le règlement (CE) N° 726/2004, et détaillées par le règlement (CE) N° 1234/2008 consolidéconcernant l’examen des modifications des termes d’une AMM de médicaments à usage humain (ci-après dénommé règlement « Modifications »). De nouvelles lignes directrice pour faciliter l’interprétation de l’application du règlement « Modifications’ » ont été publiées au Journal Officiel le 22 septembre 2025 et sont applicables le 15 janvier 2026. Les caractéristiques de la classification des modifications sont détaillées en annexe de ces guidelines.Il existe ainsi différents types de modifications : 

      — modifications mineures de type IA, 

      — modifications mineures de type IB, 

      — modifications majeures de type II, 

      — extensions, 

      — mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité. 

      Toute modification doit être positionnée dans une des catégories ci-dessus. Toutefois, dans certains cas, la limite entre le positionnement variation de type II (majeur) ou en demande d’extension est complexe.  

      Définitions : 

      1. Variation type II 

      Les variations de type II sont dites majeures. Il s’agit de modifications qui ne sont pas des extensions d’AMM et qui peuvent avoir des conséquences significatives en termes de qualité, sécurité et efficacité. Ce type de variation est généralement évalué en 60 jours mais des durées d’évaluations plus courtes (30 jours, variations liées à des sujets de sécurité) ou plus longues (90 jours, extension d’indication) peuvent être nécessaires. 

      1. Extension AMM 

      Certaines modifications apportées à une AMM doivent être considérées comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation et ne peuvent donc pas être accordées à la suite d’une procédure de variation. L’annexe I du règlement «Modifications» liste les modifications devant être considérées comme des extensions ; les deux principaux changements qui requièrent une extension d’AMM sont :  

      – les modifications de la (des) substance(s) active(s) 

      – les modifications du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d’administration 

      Conformément à l’article 19 dudit règlement, une demande d’extension est évaluée et accordée suivant la même procédure que l’autorisation initiale de mise sur le marché à laquelle elle se rapporte.  

      L’extension donne lieu à l’octroi d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché (procédures nationales, MRP, et DCP) ou est incluse dans l’autorisation initiale à laquelle elle se rapporte (procédure centralisée). Dans tous les cas, une nouvelle AMM obtenue par cette voie réglementaire est intégrée à l’AMM globale et ne permet pas d’obtenir une protection des données supplémentaire (sauf cas d’extensions d’indication « significative » basée sur des données comparatives).  

      Le calendrier d’évaluation pour une extension est le même que celui d’une demande d’AMM initiale. 

      En pratique 

      L’expérience a montré des erreurs de classification entre les demandes d’extensions et les variations notamment en ce qui concerne les formes pharmaceutiques ou les dosages. Le « GUIDELINE ON THE CATEGORISATION OF EXTENSION APPLICATIONS (EA) versus VARIATIONS APPLICATIONS (V) » (Révision 4 du juillet 2019), propose une interprétation harmonisée et convenue des Standard terms et des grands principes de classifications entre Variation et Extension d’AMM, dans le but de faciliter l’application du règlement relatif aux « modifications » dans l’ensemble de l’UE et d’aider à la classification des demandes.   

      Les grands principes de classifications d’extension versus variations de type II sont les suivants : 

       Type de changement 
      Forme pharmaceutique Dosage Présentation Voie d’administration Dispositif médical 
      Variation  Suppression d’une forme pharmaceutique Suppression d’un dosage Changement ou suppression d’une taille de packaging  Changement de volume de remplissage  Ajout ou remplacement d’un dispositif médical (faisant partie du conditionnement primaire)* 
      Extension Changement ou addition Dosage différents ou modification de la/les substance(s) actives(s)  Changement ou ajout d’une voie d’administration   

      * : sauf si ce changement est associé avec un changement de dosage, de forme pharmaceutique ou de voie d’administration. 

      La guideline donne également des exemples, sous forme de tableaux, pour des cas plus complexes. 

      A noter que les demandes de variations peuvent être groupées à une demande d’extension d’AMM. La durée d’évaluation appliquée aux variations sera celle de l’extension d’AMM. 

      En résumé 

      Hormis la question sur le positionnement réglementaire de votre demande de modification (variation ou extension), de nombreuses questions pratiques peuvent se poser lors de la constitution du dossier : 

      – Mon nom de marque sera-t-il impacté ? 

      – Comment dois-je présenter ma demande d’extension ? 

      – Quelles données devrais-je générer ? 

      – Puis-je grouper la soumission d’extensions avec d’autres types de variations ? 

      – Dois-je répondre à des exigences pédiatriques dans ma demande d’extension ? 

      – Comment dois-je intégrer cette extension dans l’eCTD ? 

      Faites appel à ATESSIA pour vous accompagner dans l’élaboration de la stratégie réglementaire et la rédaction de vos dossiers de demandes de variations ou d’extension, quelle que soit la procédure d’enregistrement.  

      Cet article a été rédigé par Anne-Valérie Angérard, consultante sénior en affaires réglementaires.  

      Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

      Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

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      Les médicaments biologiques sont utilisés dans le traitement de nombreuses pathologies telles que le diabète, les cancers et les maladies auto-immunes. Tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public peut être copié: il s’agit d’un « biosimilaire ». Un médicament biosimilaire est un médicament qui, comme tout médicament biologique, est produit à partir d’une cellule, d’un organisme vivant ou dérivé de ceux-ci, et dont l’efficacité et les effets indésirables sont équivalents à ceux de son médicament biologique de référence. Notons qu’en février 2022, 67 médicaments biosimilaires étaient autorisés dans l’Union européenne. 

      L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire

      L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire répond à des exigences réglementaires strictes afin de démontrer que sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité sont cliniquement équivalents à ceux du médicament biologique de référence. L’ANSM tient à jour la liste de référence des groupes biologiques similaires enregistrés en France. Elle est présentée par dénomination commune de la substance active. Elle comporte l’ensemble des médicaments enregistrés en France avec la base légale de dossier d’AMM « biologique similaire » au sens du b du 15° de l’article L5121-1. 

      S’agissant de médicaments issus du vivant, les médicaments biosimilaires ne peuvent être strictement identiques aux produits de référence. Par conséquent, le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques et leurs génériques, ne peut pas s’appliquer automatiquement. 

      Cependant, au vu de l’évolution des connaissances, une interchangeabilité et une substitution en primo-prescription ou en cours de traitement peut aujourd’hui être envisagée dans des conditions strictes et dans le cadre des indications, des schémas posologiques et des voies d’administration communes au médicament de référence. 

      Afin de garantir le bon usage et la sécurité d’utilisation lors de la substitution, cette dernière est mise en place de manière progressive en France. Le droit à la substitution pour les biosimilaires est décidé à l’échelle nationale par chaque Etat membre. En France, l’arrêté du 12 avril 2022 a d’abord fixé les deux premiers groupes de biosimilaires substituables en officine dans un cadre précis, le filgrastim et pegfilgrastim (agents immunostimulants-cytokines).  

      Plus récemment

      Plus récemment, l’arrêté du 31 octobre et l’arrêté du 20 février 2025 sont venus élargir la liste des groupes biologiques similaires substituables par le pharmacien d’officine et préciser les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient: 

      • Filgrastim (2022) 
      • Pegfilgrastim (2022) 
      • Ranibizumab (2024) 
      • Adalimumab NEW 
      • Enoxaparine NEW 
      • Epoétine NEW 
      • Etanercept NEW 
      • Follitropine alfa NEW 
      • Teriparatide NEW 

      Que retenir sur la substitution des biosimilaires en France ? 

      > Prescription 

      Le prescripteur doit informer le patient de la possibilité de substitution par le pharmacien du médicament biologique prescrit. Il peut également indiquer sur la prescription quel type de dispositif médical d’administration est à privilégier pour un patient donné (adalimumab, étanercep, tériparatide). 

      > Délivrance 

      Lors de la dispensation, le pharmacien doit informer le patient de la substitution effective et des informations utiles associées, en rappelant notamment les règles de conservation de la spécialité. Il – mentionne sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement dispensé et informe le prescripteur quant au médicament dispensé. Il  enregistre le nom du médicament délivré par substitution et son n° de lot par tous les moyens adaptés afin de mettre en œuvre la traçabilité requise pour tous les médicaments biologiques. Enfin, il assure la continuité de la dispensation du même médicament lors des dispensations suivantes.  

      Pour les spécialités suivantes il doit également :  

      – substituer des spécialités de même dosage en substance active : Etanercept, adalimumab, énoxaparine, époétine 

      – ne pas substituer par un biosimilaire qui aurait un volume d’injection supérieur au médicament prescrit : Adalimumab 

      Pour follitropine αlfa, le pharmacien : 

      – dispense une spécialité qui permette l’administration de la posologie exacte prescrite en cas de substitution de stylos multidoses par des stylos unidoses et inversement,  

      – s’assure que le patient possède le stylo adapté en cas de dispensation de cartouches et accompagne le patient à l’apprentissage du nouveau dispositif, 

      – dans le cadre d’une stimulation ovarienne, s’assure de la compréhension du protocole mis en place incluant le schéma posologique prescrit et des modalités d’administration de la spécialité dispensée. 

      > Le patient a la possibilité de revenir à la spécialité initialement délivrée si nécessaire, « en fonction de ses retours » (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

      > Enfin, le laboratoire met à disposition des dispositifs d’administration factices auprès des professionnels de santé et des patients (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

      Atessia suit ce sujet évolutif au jour le jour. 

      Glossaire : 

      • Médicament biologique (article L5121-1, alinéa 14 du Code de la Santé Publique) : “tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ”. 
      • Médicament  “biosimilaire” (article L5121-1, alinéa 15 du Code de la Santé Publique) “tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire”. 
      • Médicament de référence : médicament biologique approuvé dans l’UE qu’une société mettant au point un médicament biosimilaire choisit comme point de référence pour la comparaison directe de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité. 
      • Interchangeabilité : désigne la possibilité de remplacer un médicament par un autre médicament censé avoir le même effet clinique. L’interchangeabilité peut s’opérer de deux façons : 
      • Permutation : le fait, pour le prescripteur, de remplacer un médicament par un autre médicament avec la même intention thérapeutique. 
      • Substitution : pratique consistant, pour le pharmacien, à délivrer un médicament à la place d’un autre médicament équivalent et interchangeable sans en référer au prescripteur. 

      Cet article a été mis à jour par Estelle ICARD.