Wael HAYEK

Essais cliniques versus recherches impliquant la personne humaine (RIPH) : en quoi les industries pharmaceutiques sont-elles concernées par la loi Jardé en France ?

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La recherche médicale constitue un levier essentiel pour le développement de nouveaux traitements et pour l’amélioration continue de la prise en charge des patients.

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et pleinement appliquée depuis novembre 2016, constitue le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et appliquée depuis novembre 2016, est le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).  

Articulation entre la loi Jardé et le cadre européen des essais cliniques

Rappelons que les médicaments faisant l’objet d’essais cliniques sont encadrés en premier lieu par le règlement (UE) 536/2014 relatif aux essais cliniques (Clinical Trial Regulation – CTR), entré en vigueur le 31 janvier 2022. Ce règlement a abrogé et remplacé la directive 2001/20/CE. Depuis cette date, les essais cliniques sur les médicaments doivent être soumis via le Clinical Trials Information System (CTIS). Pour rappel, tout essai clinique disposant d’au moins un site investigateur encore actif en France au 31 janvier 2025 a dû faire l’objet d’une demande de transition vers le CTIS, par son promoteur. L’Avis aux promoteurs de l’ANSM apporte les aspects pratiques liés au dépôt de dossiers.

La loi Jardé ne se substitue pas au CTR, mais vient compléter le dispositif européen par des exigences nationales spécifiques, notamment en matière de protection des personnes, de consentement et d’information, de classification des recherches, et de procédures impliquant les Comités de Protection des Personnes (CPP).

D’autres dispositions réglementaires sont également à intégrer par les promoteurs, telles que les démarches sur la protection des données personnelles (RGPD, méthodologies de référence CNIL), les démarches relatives à l’utilisation de médicaments composés en tout ou partie d’organismes génétiquement modifiés (OGM) et les règles spécifiques applicables à certains produits de santé. En effet, selon la nature de l’objet de recherche, les dispositions applicables diffèrent. La loi Jardé couvre ainsi : les médicaments, les dispositifs médicaux (investigation clinique), les DMDIV (étude de performance), les produits de thérapie cellulaire, tissus, organes, les produits sanguins labiles (PSL), mais aussi certaines recherches portant sur les compléments alimentaires ou les cosmétiques.


Qu’est-ce que la loi Jardé ?

La loi Jardé, du nom du député Olivier Jardé, est un texte qui encadre les conditions dans lesquelles des recherches impliquant la personne humaine peuvent être menées en France. Elle remplace la loi Huriet-Sérusclat de 1988 et vise à renforcer la protection des participants tout en simplifiant et en harmonisant les procédures, en tenant compte du niveau de risque encouru.

Les principaux textes de référence incluent ainsi : 

  • L’ordonnance, dite « loi Jardé modifiée », relative aux recherches impliquant la personne humaine. 



Classification des RIPH  

Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont désignées par les termes « recherche impliquant la personne humaine ». 

Il existe trois types de RIPH : 

Catégorie Dispositions légales Cadre 
Catégorie 1 : Recherches interventionnelles comportant un risque pour les participants (intervention non justifiée par la prise en charge habituelle)Articles L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP).
Catégorie 2 : Recherches interventionnelles avec des risques et des contraintes minimes *Article L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.
Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles (études observationnelles – risques négligeables)Article L1121-1-1 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.

* Les recherches portant sur des médicaments ne peuvent en principe pas relever de la catégorie 2, sauf cas très spécifiques définis réglementairement. Un arrêté donne les critères à respecter pour rester dans le champ des RIPH 2.



Quelles conséquences pour les industriels ?

Information et consentement des participants

L’objectif de la loi Jardé est de garantir la sécurité des participants. Une attention toute particulière est portée sur les notions de consentement libre et éclairé et d’information claire, compréhensible et loyale.

Les industriels, en tant que promoteurs, doivent s’assurer que les participants comprennent bien les enjeux, les procédures, les risques et contraintes et les bénéfices potentiels de l’étude. Ces exigences sont détaillées dans les articles L1122-1-1 à L1122-2 du CSP.

Détermination des autorités compétentes et procédures applicables

Les promoteurs doivent déterminer la catégorie de leur recherche dès la phase de conception, s’assurer qu’ils obtiennent les autorisations nécessaires (CPP et / ou ANSM) et définir la procédure applicable (CTR/CTIS pour les médicaments).

Interactions avec les CPP et l’ANSM 

Les CPP sont les comités d’éthique français (Comités de Protection des Personnes) chargés d’évaluer la protection des participants, la qualité de l’information et du consentement et la balance bénéfice/risque. Les relations avec les CPP et l’ANSM sont essentielles pour la validation des projets de recherche. Une bonne communication et une soumission de dossiers complets sont nécessaires, conformément aux articles L1123-6 et L1123-7 du CSP. Un CPP en charge de l’évaluation du dossier est tiré au sort pour chaque RIPH. Le système d’information des recherches impliquant la personne humaine (SI RIPH 2G) permet de déposer un dossier de demande d’avis et obtenir la désignation aléatoire d’un CPP. La plateforme permet aussi de déclarer les volontaires sains participants à une étude.

Démarches et procédures 

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation (autorisation initiale et modification substantielle) et/ou d’avis de recherche impliquant la personne humaine, ou de recherche de soins courants, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement ID-RCB de la recherche. Ce numéro permet d’identifier chaque recherche réalisée en France. Pour une demande d’autorisation et d’avis de recherche interverventionnelle portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir à la place un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne CTIS (auparavant : EudraCT).

Ensuite, les promoteurs adresseront le dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale et/ou d’avis, par voie électronique, à l’ANSM et/ou au CPP, conformément aux arrêtés en vigueur fixant les formats de dossier propre à chaque type de recherche. Différents « Avis aux promoteurs » encadrent ces démarches selon la situation.

Conclusion

La loi Jardé assure ainsi la sécurité des participants aux recherches cliniques en France.

Pour les industriels de santé, comprendre et respecter ces règlementations est non seulement une obligation légale, mais aussi un gage de qualité des données générées en vue notamment de leur utilisation dans un dossier d’AMM.

En intégrant les exigences de la loi Jardé dans leurs processus, les industriels contribuent au développement de traitements innovants tout en garantissant des standards éthiques élevés, conformément aux exigences françaises et européennes sur ce sujet.

Atessia vous accompagne dans la mise en œuvre de ces process avec son expertise sur les essais cliniques.

Article rédigé par Mathilde ISRAEL 

Comprendre EUDAMED

Comprendre EUDAMED : La Base de Données Européenne sur les Dispositifs Médicaux

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Le règlement (UE) 2017/745 introduit de nouvelles exigences afin de renforcer la sécurité des patients et utilisateurs. Une des nouveautés de ce nouveau règlement est la création d’une base de données européenne dédiée aux informations sur les dispositifs médicaux appelée EUDAMED. 

Cette plateforme sécurisée permettra :

  • d’accroître la transparence des informations sur les dispositifs médicaux avec un accès au grand public
  • une meilleure coordination entre les États membres dans la surveillance post commercialisation des dispositifs médicaux

EUDAMED est une plateforme sécurisée utilisée pour recueillir et partager des données relatives aux dispositifs médicaux mis sur le marché de l’Union européenne ainsi que ceux faisant l’objet d’investigation clinique.

Le règlement introduit de nouvelles exigences applicables aux différents acteurs pour EUDAMED.  

Cette base de données sera composée de 6 modules connectés les uns aux autres :

Module : Qui doit enregistrer des informations ?Accessible au public
1-Acteurs Les opérateurs économiques doivent s’enregistrer en tant qu’acteur dans EUDAMED et fournir les informations requises.-Fabricants de l’UE et de pays tiers,
-Mandataires,
-Producteurs d’emballages de systèmes/procédures
– Importateurs		Disponible sur base volontaire depuis décembre 2020 et sera obligatoire à partir de T4 2027
2-Dispositifs   Les fabricants doivent soumettre dans EUDAMED le basic-IUD et les informations de tous les dispositifs qu’ils mettent sur le marché de l’UE.Uniquement les fabricants

Enregistrement des dispositifs médicaux sous MDR

Aucune obligation pour les legacy devices (si enregistrement dans EUDAMED, il faudra faire un nouvel enregistrement pour les produits sous MDR, considérés comme de nouveaux produits)		Disponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
3-Organismes notifiés (ON) et certificats Les organismes notifiés (ON) doivent enregistrer dans EUDAMED toute information concernant les certificats délivrés, suspendus, rétablis, retirés ou refusés et les autres restrictions imposées à ces certificats. Ces informations sont accessibles au public.Organismes NotifiésDisponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
4-Vigilance Module dédié à tous les rapports de vigilance et de surveillance post-commercialisation.
-information de sécurité (Field Safety notice, FSN)
-Actions correctives de sécurité (Field Safety Corrective Action, FSCA)
-Rapport d’investigation des causes d’incident et mesures correctives (MIR)
-Rapport de tendances (trend report)
-Rapport périodique de sécurité (PSUR)		FabricantsSera obligatoire à partir de T4 2027
5-Surveillance du marché La coordination des actions de surveillance de marché entre les différentes autorités compétentes.Autorités compétentes uniquementSera obligatoire à partir de T4 2027  
6-CI/PS : (Clinical investigation/ Performance studies) :Ce module concerne les enregistrements des investigations cliniques (DM) et études de performance (DMDIV).
Rapport et résumé d’investigation clinique
Evènement indésirable grave survenu pendant les investigations cliniques		PromoteursSera obligatoire à partir de T4 2027

Source : Commission européenne



Et les distributeurs ?

Le MDR n’impose aucune exigence aux distributeurs concernant EUDAMED. Ils n’ont donc aucun accès sécurisé dans EUDAMED et ils ont uniquement l’accès grand public. Certains pays peuvent cependant définir des exigences supplémentaires, c’est le cas de la France qui demande aux distributeurs de s’enregistrer via le formulaire ANSM.



Calendrier de déploiement EUDAMED

En octobre 2019, la Commission européenne avait annoncé le report du lancement d’EUDAMED de 2 ans à mai 2022.

Certains modules sont déjà disponibles et peuvent être utilisés volontairement. Un projet de roadmap est sorti le 10 juillet 2024 indiquant un déploiement total d’EUDAMED prévu au deuxième trimestre 2027.

La Commission européenne a publié ce 27 novembre 2025 une décision (UE) 2025/2371 concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications pour les modules EUDAMED :

  • Module « enregistrement des opérateurs économiques » (ACT module)
  • Module « enregistrement des dispositifs médicaux et base de données UDI » (UDI/DEV module)
  • Module « certificats et organismes notifiés » (NB/CRF module)
    • Module « surveillance sur le marché » (MSU module)

Ainsi ces 4 modules sont donc opérationnels et ils seront obligatoires à partir du 28 mai 2026 (soit 6 mois après la publication au JOUE) selon le règlement (UE) 2024/1860.

Pour les 2 modules restants, ils ne sont pour le moment pas disponibles :

  • Module investigations cliniques/studes de performance (CI/PS module)
  • Module surveillance post-marché et vigilance (VGL module) 

Une roadmap a été mise à jour :

Documents et guides utiles :

  • Q&A “on practical aspects related to the implementation of the gradual roll-out of Eudamed pursuant to the MDR and IVDR, as amended by Regulation (EU) 2024/1860 amending Regulations (EU) 2017/745 and (EU) 2017/746 as regards a gradual roll-out of Eudamed, the obligation to inform in case of interruption or discontinuation of supply, and transitional provisions for certain in vitro diagnostic medical devices” (22/11/2024)
  • USER GUIDES afin d’enregistrer les informations dans EUDAMED
  • MDCG “EUDAMED”
  • Commission européenne – The EUDAMED four first modules will be mandatory to use as from 28 May 2026 (27/11/2025)
  • JOUE – Décision (UE) 2025/2371 de la Commission du 26 novembre 2025 relative à l’avis concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications fonctionnelles de certains systèmes électroniques figurant dans la base de données européenne sur les dispositifs médicaux visée à l’article 34, paragraphe 1, du règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil (27/11/2025)

Protocole de gestion des changements post-approbation «PACMP»

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En Europe, les changements apportés à une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicament humain sont couverts par le règlement (CE) N°1234/2008 du 24 novembre 2008. Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. Il présente de multiples possibilités permettant de classer les modifications pouvant être apportées à une AMM dont le protocole de gestion des modifications après autorisation (connu sous l’acronyme anglais « PACMP » pour Post-Approval Change Management Protocol ») auquel nous allons nous attacher dans cet article.

Origine et définition 

Un PACMP est un outil réglementaire offrant prévisibilité et transparence en termes d’exigences et d’études nécessaires à la mise en œuvre d’un changement strictement CMC (pour « Chemistry, Manufacturing & Controls »), car le protocole des changements envisagés approuvé constitue un accord entre le titulaire de l’AMM et l’autorité réglementaire. Il s’agit d’une approche par étapes de l’évaluation des modifications permettant dans un premier temps, une évaluation précoce de la stratégie de modification et, dans un second temps, une évaluation distincte ultérieure des données produites après mise en œuvre des changements envisagés sur la base de la stratégie convenue.

L’objectif visé par cet outil est de permettre une mise en œuvre plus rapide et plus prévisible des modifications après approbation, étant donné que le titulaire de l’AMM aura obtenu au préalable l’accord des autorités sur la stratégie proposée et les tests permettant de vérifier l’effet de la modification sur la qualité du produit. En règle générale, la catégorie de variation désignée pour signaler les modifications dans le cadre d’un PACMP est inférieure d’au moins une catégorie à ce qu’elle serait normalement (ex. type IB au lieu de type II). La mise en œuvre des changements prévus dans un PACMP approuvé est donc plus rapide et moins risquée pour les laboratoires qui en font la demande, ce qui bénéficie in fine à la commercialisation du médicament et donc au patient.

En 2012, l’EMA a regroupé un ensemble de questions-réponses concernant le PACMP dans le document « Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010) ». Ce document a été révisé en décembre 2025 afin de tenir compte de l’expérience acquise depuis sa première publication, de la révision du règlement sur les modifications (2024) et des lignes directrices associées sur les modifications (2025) = « guideline variations ») applicable le 15 janvier 2026. Les éléments suivants y sont abordés :

  • Suggestions de contenu du PACMP ; 
  • Mécanismes de soumission et d’évaluation du PACMP ; 
  • Mise en œuvre du/des changements après finalisation des études décrites dans le PACMP ; 
  • Types de changements pouvant faire l’objet d’un PACMP ; 
  • Changements multiples dans le cadre d’un PACMP unique ; 
  • Place du PACMP dans le Module 3 de l’AMM ; 
  • PACMP et développement selon l’approche traditionnelle versus l’approche améliorée (dite « QbD » pour « Quality by Design »). 

En 2019, la ligne directrice ICH Q12 « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management », proposée en vue de fournir un cadre visant à faciliter la gestion des changements apportés aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux mesures de contrôles après l’autorisation, de manière plus prévisible et plus efficace tout au long du cycle de vie du produit, est venue renforcer l’encrage du PACMP comme outil réglementaire incontournable dans la gestion du cycle de vie des médicaments en Europe.

Périmètre de l’utilisation du PACMP 

Le PACMP concerne aussi bien des modifications CMC relatives à la substance active (SA) que des modifications relatives au produit fini (PF). Il s’applique à tous les médicaments à usage humain, y compris les produits biotechnologiques ou biologiques, qu’une approche traditionnelle ou améliorée (« QbD ») ait été suivie pour le développement du produit. Son utilisation est toutefois facultative.

Un PACMP peut être appliqué à un seul produit, à plusieurs produits ou à plusieurs produits et à plusieurs sites.

La présence d’un PACMP dans son dossier d’AMM implique une analyse de risque minutieuse et une compréhension totale des différentes évaluations de risque afin de garantir que la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament ne sont jamais compromises.

Il est à noter qu’aucune modification décrite dans un PACMP ne doit entraîner de risques supplémentaires pour la sécurité des patients, la qualité ou l’efficacité du produit. Aussi, une modification CMC qui nécessiterait des données d’efficacité, de sécurité ou de pharmacocinétique/de pharmacodynamique humaines pour évaluer l’effet de la modification (ex. certaines modifications de la formulation, des études cliniques ou non cliniques pour évaluer de nouvelles impuretés, l’évaluation de l’immunogénicité ou de l’antigénicité) ne peut pas être incluse dans un PACMP.

Matérialisation du PACMP dans le dossier d’AMM 

Le PACMP se matérialise sous la forme d’un ou plusieurs document(s) présenté(s) en section 3.2.R « Regional Information » du dossier d’AMM. Il peut être prévu dès la demande d’AMM ou bien au cours d’une demande de variation (Type II) de l’AMM.

Modifications d’AMM en lien avec le PACMP 

Les différentes variations en lien avec l’introduction, la suppression ou encore la modification d’un PACMP dans un dossier d’AMM sont présentés dans le tableau ci-contre.

Substance active Produit fini 
Variation Type II/Q.I.e.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
 > Absence de conditions à remplir.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description détaillée de la modification proposée. 
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type II/Q.II.g.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Absence de conditions à remplir. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description  détaillée de la modification proposée.
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type IA/Q.I.e.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
> Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées contenues dans le dossier.
> Deux éléments supportifs à verser : 
1. Justification de la suppression proposée. 
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IA/Q.II.g.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées du dossier.

>Deux éléments supportifs à verser :
1. Justification de la suppression proposée.
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type II/Q.I.e.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisationVariation Type II/Q.II.g.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation
Variation Type IB/Q.I.e.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
> Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé. 		Variation Type IB/Q.II.g.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
 > Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé.
Variation Type IA/Q.I.e.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. 		Variation Type IA/Q.II.g.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après approbation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.

> Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et tout autre document d’accompagnement.
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IAIN/Q.I.e.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation –  Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
>Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.

>Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IAIN/Q.II.g.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
 > Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IB/Q.I.e.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
> Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IB/Q.II.g.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
 > Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.
(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.

L’utilisation du PACMP est fortement encouragée par les autorités réglementaires et en phase avec les dernières lignes directrices de l’ICH (Q8, Q9, Q10, Q12 et Q14). De ce fait, un accroissement de ce type de variations semble certain pour les années à venir.

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC

nouvelles classes thérapeutiques

Les défis réglementaires liés à l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques

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Les médicaments de thérapies innovantes (ATMP – Advanced Therapy Medicinal Products) recouvrent différents produits tels que les médicaments de thérapie génique ou de thérapie cellulaire ou encore les produits issus de l’ingénierie tissulaire. 

Ces médicaments issus de procédés biotechnologiques poussés présentent des caractéristiques particulières notamment en terme de méthodes de fabrication et de génération de données non cliniques et cliniques démontrant le profil bénéfice/risque. Ces spécificités ont poussé le régulateur à publier le règlement CE n° 1394/2008 pour créer un cadre juridique caractéristique autour de ces produits et ayant abouti à la création du Comité des thérapies innovantes au sein de l’EMA (CAT : Committee of Advanced Therapies). 

L’évaluation de ces produit suit obligatoirement la procédure centralisée et prévoit l’implication du CAT en plus des autres comités impliqués dans l’évaluation des médicaments autorisés par la procédure centralisée. 

Jusqu’à présent, un peu plus d’une vingtaine de médicaments de thérapie innovante sont autorisés dans l’Union européenne. 

A ces spécificités, peuvent s’ajouter des réglementations nationales concernant la source de certaines matière premières telles que les cellules souches embryonnaires ou animales et qui doivent être également considérées par les acteurs souhaitant développer de telles médicaments.  

Par ailleurs, ces spécialités pouvant utiliser des substances d’origine humaine, le règlement SoHO (« Substances of Human Origin ») CE No. 2024/1938 du 13 juin 2024 applicable à partir de 2027 est à prendre en compte pour se conformer au cadre européen. Il introduit notamment le lait maternel et le microbiote fécal comme SoHO et permet une meilleure protection des donneurs. 

Enfin, notons la révision de la législation européenne du médicament en cours communément désignée comme le paquet pharmaceutique, qui propose l’introduction d’un nouvel outil réglementaire pour permettre un régime particulier d’autorisations de médicaments innovants : le bac à sable. En effet, les dispositions législatives ne peuvent anticiper en temps réel les avancées scientifiques. 

Ainsi, ce dispositif vise à fixer un cadre réglementaire (exigences scientifiques, essais cliniques, mise sur le marché…) dans lequel il est possible de développer, de valider et de tester dans un environnement contrôlé des solutions réglementaires innovantes ou adaptées qui facilitent le développement et l’autorisation de produits innovants, conformément à un plan spécifique et pour une durée limitée, sous surveillance réglementaire. 

Ce dispositif, distinct des essais cliniques, permettrait donc des dérogations ciblées à la réglementation en place lorsqu’il ne serait pas possible de développer le médicament en conformité avec les exigences relatives aux médicaments en raison de défis scientifiques ou réglementaires liés aux caractéristiques du produit ou aux méthodes utilisées, par ailleurs susceptibles d’offrir un avantage majeur. 

Toutefois, ce dispositif reste flou et son utilisation peu claire pour les acteurs (autorités de santé et industriels). Ainsi, le texte final devra clarifier ces points. 

Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

Prescription et délivrance

Les conditions de prescription et de délivrance des médicaments en France

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Les conditions de prescription et de délivrance (CPD) définissent les modalités d’accès des patients à un médicament. La prescription et/ou la délivrance d’un médicament peuvent être restreintes, c’est-à-dire réservées à l’hôpital ou à certains médecins (certains spécialistes par exemple) ou soumises à certaines conditions (concernant la durée de traitement ou les examens complémentaires à effectuer), dans l’intérêt des patients.

La prescription des produits de santé relève de la compétence des médecins et de certains professionnels de santé, dans les limites fixées à leur exercice professionnel : chirurgiens-dentistes, sages-femmes, masseurs-kinésithérapeutes, pédicures-podologues, infirmiers, ergothérapeutes.

Les médicaments présentant des difficultés d’emploi ou des risques en cas d’utilisation inappropriée ne peuvent être obtenus, selon les cas, que sur prescription d’un médecin, d’un dentiste ou d’une sage-femme. Ils sont dits médicaments à prescription médicale obligatoire (PMO, Rx). Ils sont classés en différentes catégories en fonction de leurs modalités de prescription et de vente :

– Les médicaments sur liste I (une seule délivrance avec la même ordonnance sauf mention expresse du médecin) et II (renouvellement possible quantité nécessaire à un mois de traitement pour une durée maximale de 12 mois). – Les stupéfiants : une vingtaine de médicaments, dont la morphine et ses dérivés, dont la délivrance est soumise à des règles très strictes (ordonnance sécurisée , numéro de lot et un carré de micro-lettres interdisant sa falsification, avec une quantité délivrée limitée à 7, 14 ou 28 jours de traitement).

En l’absence d’inscription sur ces listes, un médicament est dit « de prescription médicale facultative » (PMF), voire OTC (disponible en libre-accès dans l’officine).

Par dérogation, les pharmaciens d’officine sont autorisés à prescrire et administrer à certaines populations les vaccins mentionnés dans le calendrier vaccinal, les vaccins contre la grippe saisonnière et contre la COVID-19. Ils peuvent également délivrer sans ordonnance certains médicaments de prescription médicale obligatoire dans le cadre de la prise en charge des angines et des cystites à l’officine, après avoir effectué un test (TROD).

Certains médicaments à prescription restreinte peuvent être dispensés au public par une pharmacie à usage intérieur (PUI). Ils sont inscrits sur la liste dite de « rétrocession ».

Les médicaments à prescription restreinte

Ce terme regroupe cinq catégories de médicaments, appartenant à la liste I :

· Les médicaments réservés à l’usage hospitalier (RH): ils ne peuvent être prescrits, délivrés et utilisés qu’à l’hôpital.

· Les médicaments à prescription hospitalière : ils ne peuvent être prescrits qu’à l’hôpital. Ils sont délivrés dans n’importe quelle pharmacie ou, pour certains, dans les pharmacies hospitalières seulement.

· Les médicaments à prescription initiale hospitalière : la première prescription doit obligatoirement être rédigée à l’hôpital, mais les ordonnances de renouvellement peuvent être rédigées par un médecin de ville. La délivrance des médicaments est possible, selon les cas, en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville. Dans certains cas, le nombre de renouvellements est limité et une nouvelle prescription hospitalière est nécessaire après un délai variable (un an généralement).

· Les médicaments à prescription réservée à certains spécialistes. Il s’agit de médicaments difficiles à utiliser ou traitant des maladies complexes. Ils sont délivrés selon les cas en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville.

· Les médicaments à surveillance particulière : les patients traités par ce type de médicaments doivent être régulièrement surveillés (prises de sang, examens complémentaires, consultations plus fréquentes). L’ordonnance ne pourra être renouvelée que si ces règles de surveillance sont respectées.

La directive 2001/83/CE inclut des articles dédiés aux conditions de prescription et de délivrance

Selon l’article 70 de la directive 2001/83 :

« 1. Lorsqu’elles autorisent la mise sur le marché d’un médicament, les autorités compétentes précisent la classification du médicament en:

— médicament soumis à prescription médicale,

— médicament non soumis à prescription.

Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l’article 71, para graphe 1. 2.

Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:

a) médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou non renouvelable;

b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;

c) médicaments sur prescription médicale dite «restreinte», réservés à certains milieux spécialisés ».

Ces points sont également repris dans la réglementation française (article R5121-36 pour les conditions de prescription et article R5121-77 et suivants pour les médicaments soumis à prescription restreinte).

Selon les articles R5121-77 et suivants du CSP, c’est l’AMM qui définit les conditions de prescription et de délivrance d’un médicament.

L’AMM d’un médicament soumis à prescription restreinte peut, pour tout ou partie des risques liés à son utilisation, imposer au prescripteur de mentionner sur l’ordonnance qu’il a informé le patient de ces risques.

Lorsque la spécialité de référence d’une spécialité générique est classée dans une catégorie de médicaments soumis à prescription restreinte, l’AMM de la spécialité générique procède au même classement.

Enfin, la loi n°2020-1525 du 7 décembre 2020 d’accélération et de simplification de l’action publique, reprise dans l’article L5123-2 du CS,P illustre une volonté d’externaliser les médicaments vers les officines de ville. Selon l’article L5123-2 toute demande d’inscription sur la liste des collectivités d’une spécialité n’étant pas classée dans la catégorie des médicaments réservés à l’usage hospitalier devra être accompagnée d’une demande d’inscription sur la liste ville ».

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments.

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

Rétrocession

La rétrocession de médicaments hospitaliers aux patients ambulatoires en France

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En France, l’officine de ville est le lieu de droit commun de dispensation aux patients ambulatoires des médicaments non réservés à l’usage hospitalier.  

La rétrocession est la dispensation des médicaments aux patients ambulatoires par les pharmacies à usage intérieur (PUI), par dérogation ou en complément du circuit officinal ; elle se justifie par des raisons de santé publique/sécurité sanitaire énumérées dans le code de la santé publique.  

D’après les articles L5126-6 et R5126-58 du Code de la Santé Publique, et la page dédiée du site de l’ANSM, les médicaments doivent satisfaire aux critères suivants pour être rétrocédables : 

  •  ne pas être réservés à l’usage hospitalier (statut RH),  
  • présenter des contraintes particulières de dispensation, ou d’administration, 
  • avoir des exigences liées à la sécurité de l’approvisionnement,  
  • nécessiter un suivi de la prescription ou de la délivrance.  

Ils sont inscrits sur cette liste pour des raisons de santé publique, dans l’intérêt des patients. 

La liste de rétrocession, initialement établie en 2004 et gérée par le Ministère chargé de la santé jusqu’en 2021, a été construite initialement sur la base de la pratique et des besoins. 

La gestion de cette liste a ensuite été transférée à l’ANSM fin 2021(décret n° 2021-1531 du 26 novembre 2021). Elle est désormais complétée par des médicaments génériques de spécialités de référence déjà inscrites, ou par quelques nouveaux médicaments dont l’ANSM estime que leur dispensation en PUI présente une valeur ajoutée du fait de raisons de sécurité d’emploi ou d’approvisionnement. Ces médicaments bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d’une autorisation d’importation (AI). L’ANSM a émis de souhait de rationnaliser cette liste en n’y conservant que les médicaments ayant légitimité à bénéficier de ce circuit de distribution. 

Sont publiées sur le site de l’ANSM des décisions d’inscription sur la liste de rétrocession tous les 15 jours environ, en fonction du flux des AMM octroyées. Une liste de rétrocession consolidée et actualisée est également disponible (on y retrouve des antibiotiques/antifongiques, des anticancéreux/immunosuppresseurs, antiviraux, médicaments dérivés du plasma etc…). 

D’autres médicaments peuvent être rétrocédés sans être nommément inscrits sur la liste de rétrocession. Il s’agit des catégories de médicaments suivantes : préparations magistrales ou hospitalières, médicaments bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel.  

L’objectif du dispositif de rétrocession est de permettre aux patients d’avoir accès à certains traitements malgré leurs contraintes de distribution, de dispensation ou d’administration, ou qui nécessitent un suivi particulier de la prescription ou de la délivrance, sans être hospitalisé. 

Le passage en ville de spécialités pour lesquelles nous avons un certain recul au bout de quelques années de commercialisation s’accompagne logiquement de la radiation de la liste de rétrocession. 

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques. 

PCVRR

La PCVRR : Personne chargée de veiller au respect de la réglementation

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L’article 15 du Règlement (UE) 2017/745 sur les dispositifs médicaux et l’article 15 du Règlement (UE) 2017/746 sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro introduisent formellement l’exigence de désigner au sein de chaque fabricant (et de chaque mandataire) une Personne Chargée de Veiller au Respect de la Réglementation (PCVRR ou PRRC en anglais). Cette exigence vise à garantir la conformité permanente des dispositifs mis sur le marché, quelle que soit leur classe ou leur finalité médicale. 

Cette obligation concerne l’ensemble des dispositifs : 

  • Implantables ou non implantables 
  • Actifs ou non actifs 
  • Produits standards ou sur mesure 
  • À finalité médicale ou non 

Qui doit avoir une PCVRR ? 

-Fabricants 

Tous les fabricants de dispositifs médicaux mettant leurs dispositifs médicaux sur le marché de l’UE avec un marquage CE. 

-Mandataires 

Les mandataires européens, représentant des fabricants non-UE, sont également tenus de nommer une PCVRR. 

Les autres opérateurs (distributeurs, importateurs, assembleurs) n’ont pas d’obligation d’avoir une PCVRR. 

Missions et responsabilités de la PCVRR  

Le rôle de la PCVRR couvre plusieurs domaines critiques du cycle de vie réglementaire d’un dispositif médical. Ses principales responsabilités sont définies comme suit : 

  • Vérification de la conformité des dispositifs avant leur libération, en s’appuyant sur le système de gestion de la qualité du fabricant. 
  • Élaboration et mise à jour de la documentation technique, y compris la déclaration de conformité UE. 
  • Obligation de surveillance après commercialisation : suivi des performances et de la sécurité après la mise sur le marché. 
  • Obligations de notification réglementaire auprès des autorités compétentes en cas d’incidents ou de changements majeurs. 
  • Déclarations en cas d’investigation clinique ou étude de performances, selon les exigences du règlement. 

Garantie d’indépendance : Le règlement impose que la PCVRR n’encoure aucun désavantage dans l’exécution de ses missions, qu’elle soit salariée de l’entreprise ou non. 

Qualifications requises pour exercer comme PCVRR 

Deux voies d’accès sont possibles pour être éligible au poste de PCVRR, conformément au texte réglementaire : 

  • Voie académique + expérience 
  • Diplôme (ou certificat) en droit, médecine, pharmacie, ou autre discipline scientifique pertinente. 
  • Expérience professionnelle ≥ 1 an dans la réglementation ou les systèmes de gestion qualité liés aux dispositifs médicaux. 
  • Pour les dispositifs sur mesure : expérience ≥ 2 ans dans un domaine de fabrication pertinent. 
  • Voie professionnelle 
  • Une expérience professionnelle ≥ 4 ans dans la réglementation ou les systèmes qualité applicables aux dispositifs médicaux. 

Organisation du rôle de PCVRR selon la taille de l’entreprise 

Le règlement reconnaît les différences de structure entre grands groupes et PME : 

  • Grandes entreprises : la PCVRR doit faire partie intégrante de l’organisation, sans interruption. 
  • Micro et petites entreprises* : la PCVRR peut être externalisée, à condition qu’elle soit disponible en permanence et sans interruption. 

Multiples PCVRR : Si plusieurs personnes sont désignées, elles sont alors solidairement responsables du respect de la réglementation. Leurs domaines de responsabilité respectifs doivent être définis par écrit et chacune doit répondre aux exigences de qualification. 

Enregistrement et mise en conformité 

Depuis l’entrée en application du règlement le 26 mai 2021, les coordonnées de la PCVRR doivent obligatoirement être enregistrées dans la base de données EUDAMED (cf. notre Blog Eudamed), la plateforme européenne dédiée aux dispositifs médicaux. 

Références utiles :  

  • Guide SNITEM – La personne chargée de veiller au respect de la réglementation 

*Définition micro et petite entreprise selon la recommandation 2003/361/CE de la Commission du 6 mai 2003 concernant la définition des micro, petites et moyennes entreprises :  

Dans la catégorie des PME, une petite entreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 50 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 10 millions d’euros. 

Dans la catégorie des PME, une microentreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 10 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 2 millions d’euros. 

Article rédigé par Camille NEERMUL, Consultante Qualité et Affaires Réglementaires en dispositifs médicaux

Désignation orpheline

La désignation orpheline EMA 

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Le Parlement et le Conseil européens ont adopté en décembre 1999, le règlement (CE) n°141/2000 relatif aux médicaments dits « orphelins ». Ce sont des médicaments développés pour traiter des maladies rares. Ils sont appelés « orphelins » car l’industrie pharmaceutique a peu d’intérêt à développer et à commercialiser des produits qui ne sont destinés qu’à un petit nombre de patients.  

Ce règlement a établi une procédure communautaire visant à désigner certains médicaments comme médicaments orphelins et a instauré des mesures d’incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments ainsi désignés. Une grande partie des médicaments de thérapie innovante revendiquent le statut de médicament orphelin (Orphan drug). Cette désignation de « médicament orphelin » peut être reçue à tout stade de développement du médicament, en amont de l’obtention de l’AMM.  

Cependant elle doit remplir certaines conditions. En effet, d’après le règlement, afin d’obtenir la désignation orpheline, le promoteur doit démontrer : 

> que le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de 5 personnes sur 10 000 dans l’Union européenne ;  

> ou qu’il est peu probable que, en l’absence de mesures d’incitation, la vente de ce médicament dans l’UE génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire ;  

> et qu’il n’existe pas d’autre méthode satisfaisante ou, s’il en existe, que le traitement en question procurera un bénéfice notable. 

Dès lors que le dossier de « candidature » est prêt, le promoteur soumet sa demande de désignation orpheline via le portail IRIS (Regulatory & Scientific Information Management Plateform).  

Les demandes de désignation orpheline sont évaluées par un comité spécifique, institué au sein de l’EMA, le COMP*. Il se charge d’examiner les demandes de désignation soumises, afin d’émettre un avis auprès de la Commission européenne dans les 80 jours suivant la réception de la demande. Ensuite, la Commission adopte son avis définitif sur une demande de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin dans les 30 jours suivant la réception de l’avis du comité, au regard des critères d’éligibilité énoncés dans le Règlement (CE) nº 847/2000 établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique ».  

La législation relative aux médicaments orphelins offre la possibilité attrayante pour les promoteurs de bénéficier de réductions sur les redevances réglementaires payables à l’EMA. Cette mesure incitative conduit à une réduction des frais pour l’assistance au protocole, les demandes d’AMM, les inspections avant autorisation et les demandes de modification des AMM effectuées après l’approbation.  

L’obtention du statut de médicament orphelin apporte en outre de nombreux autres avantages notables dont les industriels peuvent bénéficier, comme l’assistance au protocole. Il s’agit d’un avis scientifique spécifique aux médicaments orphelins qui permet de guider les promoteurs sur les types d’études cliniques nécessaires à réaliser pour démontrer la qualité, les bénéfices significatifs et les risques du médicament.  

Autre facteur encourageant les promoteurs à demander la désignation orpheline, est l’exclusivité commerciale de 10 ans de leur médicament après octroi de l’AMM. En effet, les médicaments orphelins autorisés bénéficient d’une protection de dix ans contre la concurrence sur le marché avec des médicaments ayant des indications similaires. C’est-à-dire que chaque indication portant une désignation orpheline confère dix ans d’exclusivité commerciale pour l’indication en particulier.  

L’ensemble de ces mesures incitatives se sont révélées fructueuses depuis la mise en œuvre en 2000 de la législation sur les médicaments orphelins dans l’UE. La refonte en cours de la législation européenne du médicament garderait l’essentiel des mesures incitatives selon les discussions en cours. 

Atessia accompagne ses clients dans leurs projets de demande de désignation orpheline pour leur médicament.  

*COMP: Committee for Orphan Medicinal Products 

Article rédigé par Blandine LATROBE, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques 

Remboursement

Quel remboursement des médicaments en France ? 

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En France, certains médicaments sont pris en charge par l’Assurance maladie. Ils sont dits remboursables. L’obtention d’un remboursement ne repose pas uniquement sur la valeur thérapeutique d’un produit. Elle implique un parcours réglementaire précis, mobilisant plusieurs autorités et conditionnant à la fois le prix, la prescription et l’accès du médicament. 

La demande de remboursement doit être faite par le laboratoire qui commercialise le médicament. 

L’évaluation par la Commission de la Transparence 

La Haute Autorité de Santé (HAS), via sa Commission de la Transparence, évalue chaque spécialité selon : 

  • Le Service Médical Rendu (SMR), qui conditionne le taux de remboursement applicable (15 %, 30 %, 65 % ou 100 %). 
  • Les médicaments dont le service médical rendu est considéré comme insuffisant ne sont pas remboursables. 

Le prix d’un médicament remboursable est ensuite fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS), suite à des négociations avec le laboratoire exploitant le médicament, sur la base de : 

  • L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), qui situe le produit par rapport aux comparateurs déjà disponibles, 5 niveaux d’ASMR : de I (progrès thérapeutique majeur) à V (absence d’amélioration).  

 
Ce prix, associé au taux de remboursement, conditionne ensuite l’inscription de la spécialité sur les listes réglementaires qui permettent sa prise en charge par l’Assurance Maladie : 

  • Liste des spécialités remboursables aux Assurés Sociaux (liste Ville) : médicaments disponibles en officine de ville, pris en charge par la sécurité sociale sur la base d’un prix négocié avec le CEPS et d’un taux de remboursement déterminé selon le SMR. 
  • Liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l’usage des collectivités (liste Hôpital) : médicaments utilisés en milieu hospitalier, pris en charge par le budget standard de l’hôpital (Groupe Homogène de Séjour – GHS) sans négociation de prix avec le CEPS, car l’hôpital gère son propre budget et ses appels d’offres. 
  • Liste en sus : médicaments coûteux et innovants administrés en milieu hospitalier, hors budget GHS, pris en charge sur facture, avec des tarifs négociés directement avec le CEPS, en tenant compte de la valeur thérapeutique et de l’impact sur les coûts hospitaliers. 

Ce n’est qu’après publication au Journal Officiel que la spécialité entre dans le remboursement de droit commun. A noter que certains médicaments sont inscrits tacitement sur la liste collectivités. C’est le cas des médicaments en accès compassionnels ou accès précoce. Selon ces conditions de prescription et de délivrance, le médicament doit être prescrit par un professionnel de santé (médecin, sage-femme, chirurgien-dentiste, pédicure-podologue, infirmier) sur une ordonnance conformément à la réglementation et dans la limite des droits de prescription. Il est ensuite délivré au patient en ville ou à l’hôpital. 

Obtenir un remboursement ne se limite pas à une formalité administrative : c’est une étape clé qui conditionne l’accès au marché français. Le laboratoire doit préparer un dossier solide et anticiper les attentes des autorités, tout en veillant à ce que le produit soit correctement positionné par rapport aux alternatives existantes. Un remboursement défavorable ou obtenu dans un cadre restrictif peut limiter l’adoption du médicament par les prescripteurs et freiner son accès aux patients. 

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes