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La loi Jardé et les RIPH : en quoi les industries pharmaceutiques sont-elles concernées ? 

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La recherche médicale est essentielle pour le développement de nouveaux traitements et pour l’amélioration des soins de santé.  

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et appliquée depuis novembre 2016, est le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).  

Rappelons que les médicaments faisant l’objet d’essais cliniques sont encadrés d’abord par le règlement (UE) 536/2014 sur les essais cliniques (CTR), entré en vigueur le 31 janvier 2022. Il remplace la directive 2001/20/CE. Pour rappel, tout essai clinique qui dispose d’au moins un site investigateur encore actif en France au 31 janvier 2025 doit faire l’objet d’une demande de transition sur CTIS par son promoteur avant cette date. Pour les essais cliniques sur le médicament, la loi Jardé apporte des requis additionnels à prendre en considération. D’autres dispositions sont à intégrer, telles que les démarches CNIL (RGPD, et les démarches relatives à l’utilisation de médicaments composés en tout ou partie d’organismes génétiquement modifiés (OGM). 

Selon que la recherche porte sur un médicament ou sur un autre produit de santé, tel que les dispositifs médicaux (investigation clinique) et DMDIV (étude de performance), les préparations de thérapie cellulaire, les tissus, les organes, les produits sanguins labiles (PSL, mais aussi les recherches portant sur les compléments alimentaires ou les cosmétiques par exemple, les dispositions à appliquer varient. 

Qu’est-ce que la loi Jardé ? 

La loi Jardé, nommée d’après le député Olivier Jardé, est un texte qui encadre les conditions dans lesquelles des recherches impliquant des participants humains peuvent être menées. Elle remplace la loi Huriet-Sérusclat de 1988 et vise à renforcer la protection des participants tout en facilitant la conduite des recherches cliniques. 

Les principaux textes de référence incluent ainsi : 

  • L’ordonnance, dite « loi Jardé modifiée », relative aux recherches impliquant la personne humaine. 
  • Le code de la santé publique (articles L1121-1 à L1126-11), qui détaille les obligations spécifiques aux différentes catégories de recherches. 

Classification des RIPH  

Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont désignées par les termes « recherche impliquant la personne humaine ». 

Il existe trois types de RIPH : 

Catégorie Dispositions légales Cadre 
Catégorie 1 : Recherches interventionnelles comportant un risque pour les participants Articles L1121-1 et L1121-3 du CSP Ces recherches nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP). 
Catégorie 2 : Recherches interventionnelles avec des risques et des contraintes minimes Article L1121-2 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM. 
Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles Article L1121-1-1 du CSP Elles impliquent des études observationnelles où les risques sont absents ou négligeables. Un avis favorable d’un CPP est nécessaire, mais ces recherches ne nécessitent pas d’autorisation de l’ANSM. 

Quelles conséquences pour les industriels ? 

Information des participants 

L’objectif de la loi Jardé est de garantir la sécurité des participants. Une attention toute particulière est portée sur les notions de consentement éclairé et d’information claire. 

Les industriels doivent s’assurer que les participants comprennent bien les enjeux, les procédures, les risques et les bénéfices potentiels de l’étude. Ces exigences sont détaillées dans les articles L1122-1-1 à L1122-2 du CSP. 

Information de l’ANSM 

Les industriels doivent déterminer la catégorie de leur recherche dès la phase de conception et s’assurer qu’ils obtiennent les autorisations nécessaires. Notamment, pour les RIPH portant sur le médicament, ils ne peuvent être classés en tant que RIPH 2. Un arrêté donne les critères à respecter pour rester dans le champ des RIPH 2. Pour les RIPH de catégorie 1, cela implique de soumettre un dossier complet à l’ANSM et d’obtenir un avis favorable d’un CPP (article L1121-4 du CSP). Depuis 2022, pour les essais cliniques sur le médicament, le CTR demande de passer par la plateforme CTIS. 

La bonne classification de votre RIPH est le préalable à toute démarche. 

Interactions avec les CPP et l’ANSM 

Les CPP sont les comités d’éthique français. Les relations avec les CPP et l’ANSM sont essentielles pour la validation des projets de recherche. Une bonne communication et une soumission de dossiers complets sont nécessaires, conformément aux articles L1123-6 et L1123-7 du Code de la Santé Publique. 

Démarches et procédures 

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation (autorisation initiale et modification substantielle) et/ou d’avis de recherche impliquant la personne humaine, ou de recherche de soins courants, les promoteurs doivent  obtenir un numéro d’enregistrement IDRCB de la recherche. Ce numéro permet d’identifier chaque recherche réalisée en France. Pour une demande d’autorisation et d’avis de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne CTIS (auparavant : EudraCT). 

Ensuite, les promoteurs adresseront le dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale et/ou d’avis, par voie électronique, à l’ANSM et/ou au CPP et, conformément aux arrêtés en vigueur fixant les formats de dossier propre à chaque type de recherche. Différents « Avis aux promoteurs » encadrent ces démarches selon la situation. 

Conclusion 

La loi Jardé assure ainsi la sécurité des participants aux recherches cliniques en France.  

Pour les industriels de santé, comprendre et respecter ces règlementations est non seulement une obligation légale, mais aussi un gage de qualité des données générées en vue notamment de leur utilisation dans un dossier d’AMM.  

En intégrant les exigences de la loi Jardé dans leurs processus, les industriels contribuent au développement de traitements innovants tout en garantissant des standards éthiques élevés, conformément aux exigences françaises sur ce sujet. 

Atessia peut vous accompagner dans la mise en œuvre de ces process avec son expertise sur les essais cliniques  

Article rédigé par Zarine RAMJAUNY, Consultante Juridique 

Annexe 1 pour montrer la conformité de l'article

L’essentiel sur la révision de l’annexe 1 des BPF 

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L’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) européennes concerne la fabrication des médicaments stériles. 

La révision de cette annexe 1 a été publiée1 par la Commission européenne le 25 août 2022. Sa transposition en droit français était particulièrement attendue par les acteurs de la santé de notre territoire. C’est désormais chose faite avec la décision² de l’ANSM du 28 mai 2024 (modifiant la décision du 29 décembre 2015 relative à la fabrication des médicaments stériles au guide européen des bonnes pratiques de fabrication). 

Il est décidé : 

« Art. 1er – La ligne directrice particulière intitulée « LD.1. Fabrication des médicaments stériles » figurant dans la partie « Annexes » du Guide des bonnes pratiques de fabrication telle qu’issue de la décision du 29 décembre 2015 modifiée susvisée est remplacée par l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision. 

Art. 2 – Le point 8.123 de l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision entre en vigueur le 25 août 2024. » 

Qu’est-ce que l’annexe 1 des BPF et en quoi consiste cette révision ? 

Il est important de noter que la précédente annexe 1 n’avait pas été révisée dans sa globalité depuis mars 2009. C’est pourquoi cette révision 2024 était très attendue. Dans cette nouvelle version, les modalités d’exécution sont décrites de façon beaucoup plus détaillée afin de limiter les marges d’interprétation. Cette nouvelle version inclut également des détails opérationnels relevés lors d’inspections (par l’ANSM, la FDA, le PIC/s). 

En introduction de cette révision de l’annexe 1, il est expliqué que la fabrication de produits stériles couvre un large éventail de produits (substances actives, excipients, articles de conditionnement primaire et produits finis), de présentations (de la dose unique au format multidoses), de procédés et de technologies. L’ancienne version ne précisait pas de périmètre d’application. 

L’annexe 1 révisée fournit désormais des indications pour les médicaments stériles et les substances actives stériles, mais s’applique également à d’autres produits qui ne sont pas destinés à être stériles pour lesquels la réduction et le contrôle de la contamination microbienne des particules et des pyrogènes sont jugés importants (par ex : produits non stériles de type crèmes et liquides où le contrôle de la réduction de la contamination microbienne, particulaire et endotoxines/pyrogènes est importante avec une classification de zone requise pour la fabrication). 

Les principes généraux de cette annexe révisée sont décrits au travers de 11 chapitres (alors que la version précédente comptait 127 paragraphes répartis sur 22 parties). 

Contrairement à la version précédente, le principe du Gestion du Risque Qualité (ou « Quality Risk Management » (QRM)), tel que défini dans ICH Q9, s’applique à l’ensemble de l’annexe et pas uniquement à certains paragraphes. 

Cette révision est entre autres focalisée sur la stratégie de maîtrise de la contamination pouvant se définir comme une analyse de risque globale permettant de prévenir tout risque de contamination (par ex : particulaire ou microbienne).  

Cette annexe 1 énonce ainsi l’obligation pour les fabricants d’établir une stratégie de contrôle de la contamination et présente le type d’actions à mettre en œuvre en cas de contaminations (actions correctives et préventives). La stratégie de contrôle de la contamination doit s’inscrire dans une démarche d’amélioration continue de la fabrication et des méthodes de contrôle. Cette stratégie doit être établie pour couvrir de façon exhaustive toutes les sources de contamination et doit être développée et mise à jour en continu. Elle s’applique à toutes les sources potentielles de contamination (locaux, procédés, équipements, composants, etc.) dans l’environnement du produit. 

La mise en place opérationnelle de l’annexe 1 révisée a démarré depuis 2022 sur certains sites de fabrication européens mais continue d’être implémentée, notamment à l’échelle nationale. 

Atessia peut vous accompagner dans cette mise en œuvre et peut vous apporter un support réglementaire dans l’analyse des impacts liés aux changements demandés par cette annexe 1 révisée, ainsi que dans la rédaction des variations correspondantes du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Également entourée d’experts en ingénierie et procédés, Atessia peut vous accompagner pour vous aider à optimiser vos procédés de fabrication en lien avec les modifications requises par cette annexe 1. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC 

L’Excellence CMC d’ATESSIA : Votre Partenaire en Affaires Technico-Réglementaires  

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Dans un environnement industriel pharmaceutique en constante évolution, les requis réglementaires relatifs aux données qualité deviennent de plus en plus complexes. Les autorités de santé mettent constamment à jour les lignes directrices, ce qui accroit les exigences CMC auprès des professionnels des affaires réglementaires. Face à cette complexité, la révision du modèle opérationnel et le recours à une expertise externe apparaissent comme des solutions indispensables pour surmonter ces défis et répondre aux exigences du marché. 

Pourquoi Externaliser les Activités CMC ? 

  1. Exigences Réglementaires Croissantes Les autorités sanitaires augmentent constamment le niveau de qualité requis depuis le développement jusqu’à l’enregistrement du médicament et ensuite tout au long du cycle de vie des AMM**. Cette tendance impose une charge de travail considérable d’un point de vue CMC, rendant nécessaire une gestion rigoureuse et experte des dossiers réglementaires. 
  1. Impact des Fusions et Acquisitions Les activités de fusions et acquisitions des entreprises augmentent le nombre de soumissions réglementaires pour refléter les changements dans les sources d’approvisionnement, les transferts de sites de production, etc. Cette dynamique nécessite une flexibilité et une réactivité accrues pour maintenir la conformité et la continuité des opérations pharmaceutiques. 
  1. Optimisation de la Gestion des Ressources Les exigences réglementaires de plus en plus complexes nécessitent des connaissances approfondies, ce qui entraîne une augmentation des besoins en personnel et crée une pénurie de talents. Le modèle opérationnel traditionnel des laboratoires pharmaceutiques n’est souvent plus optimisé pour gérer le surplus de travail lié à ces activités CMC. Sous-traiter les aspects techniques et réglementaires complexes réduisent ainsi la charge de travail et améliorent l’efficacité globale. 

L’Expertise Unique d’ATESSIA 

La société ATESSIA a été fondée par Géraldine Baudot-Visser, experte reconnue dans le domaine technico-réglementaire. Avec un doctorat en pharmacie, une vaste expérience en R&D et en affaires réglementaires, Géraldine a créé ATESSIA pour offrir une approche innovante et centrée sur le client. Sa solide expertise en CMC, acquise au sein de grands laboratoires pharmaceutiques et cabinets de conseil, est au cœur de l’offre de services. 

Pourquoi Choisir ATESSIA pour vos Besoins CMC ? 

  1. Expertise et Connaissance de Pointe ATESSIA dispose d’équipes d’experts multidisciplinaires ayant une connaissance approfondie en CMC. Nos consultants possèdent une expérience pratique et une compréhension fine des attentes des autorités réglementaires, garantissant la qualité des dossiers et le respect des exigences en vigueur. 
  1. Réduction des Coûts et Gain de Temps ATESSIA dispose de l’expertise nécessaire pour gérer efficacement les activités CMC et offre des solutions économiques et rapides, pour s’adapter au mieux aux délais de mise sur le marché souhaités par ses clients.  
  1. Qualité Garantie Structurée autour de la norme ISO 9001, la société ATESSIA assure une qualité irréprochable à chaque étape du cycle de vie du produit. 
  1. Partenaire de vos Activités R&D ATESSIA dispose de l’agrément Crédit Impôt Recherche vous permettant d’être accompagnés dans vos activités de recherche et développement. 

Notre Engagement envers l’Excellence et l’Innovation 

Chez ATESSIA, nous nous distinguons par notre approche agile et sur-mesure, intégrant les retours d’expérience et les besoins spécifiques de chaque client. Notre flexibilité et notre capacité à intégrer les nouvelles technologies nous permettent de proposer des solutions innovantes adaptées aux exigences évolutives du marché. 

Choisir ATESSIA pour vos besoins en CMC, c’est vous assurer d’un accompagnement expert et personnalisé, capable de transformer vos défis réglementaires en réussites. Nos engagements envers l’excellence et l’innovation garantissent des résultats optimaux qui assurent votre compétitivité sur le marché. 

Pour en savoir plus sur nos services en CMC ainsi que nos autres prestations en affaires réglementaires et pharmaceutiques, et découvrir comment nous pouvons vous accompagner, contactez-nous dès aujourd’hui. 
 

hello@atessia.fr 

www.atessia.fr 

* CMC : Chemistry Manufacturing and Control 

** AMM : Autorisation de Mise sur le Marché 

Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ? 

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Définition 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont un ensemble de principes et de directives. Les premières BPF sont parues en France en 1978. Ce référentiel est régulièrement mis à jour afin d’intégrer les évolutions liées à la réglementation. 

L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché ». L’objectif étant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments. 

Ces Bonnes pratiques de Fabrication permettent de comprendre les exigences de la réglementation européenne relative à la fabrication des médicaments. Il s’agit d’un des référentiels applicables pour les produits de santé ayant une AMM pour le marché européen, mais également pour les médicaments expérimentaux.  

L’application des BPF par les établissements pharmaceutiques est vérifiée par les autorités compétentes au cours des inspections. 

Les certificats de conformité aux BPF délivrés par l’ANSM à l’issue de ces inspections sont publiés dans la base de données européenne EudraGMDP. 

Organisation des Bonnes Pratiques de Fabrication  

Le référentiel est composé de 4 parties différentes et d’annexes et lignes directrices. Les 4 parties sont les suivantes :  

  • Partie I : BPF des médicaments à usage humain 
  • Partie II : BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments 
  • Partie III : Documents relatifs aux BPF  
  • ICH Q9 : ligne directrice « gestion du risque qualité » 
  • ICH Q10 : ligne directrice « système qualité pharmaceutique » 
  • Partie IV : BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante 

Les 10 Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication 

Il existe 10 principes fondamentaux applicables aux opérations pharmaceutiques qui sont tirés de ces chapitres et sont à appliquer afin de garantir la conformité des médicaments :  

  • Création de procédure : rédiger les modes opératoires et instructions afin de fournir une « feuille de route » ; 
  • Documentation : décrire précisément le travail en cours à des fins de conformité aux procédures et de traçabilité ; 
  • Validation : prouver le bon fonctionnement des systèmes en place en assurant des circuits de validation ; 
  • Conception des systèmes : intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dès la phase de conception des bâtiments, systèmes et équipements ; 
  • Maintenance : entretien et maintenance régulière et efficace des systèmes, installations et équipements ; 
  • Compétences : développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail ; 
  • Prévention des contaminations : adopter les habitudes régulières et systématiques d’hygiène et de propreté ; 
  • La qualité avant tout : contrôle régulier des matières premières et des processus (fabrication, emballage, étiquetage…) ; 
  • Audits qualité : planifier et réaliser des audits réguliers afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité. 

Conclusion  

La conformité au référentiel des Bonnes Pratiques de Fabrication est essentielle. Il s’agit d’une obligation réglementaire pour les établissements pharmaceutiques. En effet, il est crucial d’assurer la conformité et la sécurité des produits. De plus, lors des inspections par les autorités de santé, un non-respect de ce référentiel peut entraîner des décisions plus ou moins sévères au regard des non-conformités observées. Les suites d’inspections peuvent aller des mesures administratives d’avertissement jusqu’aux sanctions.  

Transparence des liens d’intérêt : quelles obligations pour les laboratoires pharmaceutiques en France?

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Instaurée à la suite de l’affaire « Médiator », et inspirée du Sunshine Act américain, la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire plus connue sous le nom de « Loi Bertrand » pose les fondements de la transparence des liens. Elle impose aux laboratoires pharmaceutiques de publier sur la plateforme publique « Transparence Santé » les liens qu’ils entretiennent avec les acteurs du système de santé 

Cette loi vise en effet à restaurer la confiance du public vis-à-vis du système de santé en garantissant une meilleure visibilité sur les liens d’influence potentiels et en favorisant une pratique médicale plus éthique et indépendante. 

Le principe de Transparence des liens et la réglementation en matière d’encadrement des avantages sont deux dispositifs complémentaires mais distincts :  

  • La Loi d’Encadrement des avantages (articles L453-3 et suiv. et R1453-13 et suiv. du Code de la Santé publique) régit en effet l’octroi d’avantages entre industriels et professionnels de santé en instaurant notamment une déclaration préalable des conventions aux autorités compétentes. 
  • La Transparence des liens (articles L1453-1, L1453-2 et D1453-1 à R1453-12 du Code de la Santé publique) vise un périmètre plus large d’entreprises et d’acteurs de santé et s’applique même en l’absence d’avantages puisqu’il s’agit avant tout de publier les liens d’intérêt a postériori pour information du grand public.  

Champ d’application 

>Les entreprises et produits concernés 

L’obligation de publier en transparence est applicable aux entreprises produisant ou commercialisant des produits de santé tels que les médicaments et dispositifs médicaux mais également les produits cosmétiques ou les médicaments vétérinaires. 

(Pour rappel, ces deux dernières catégories de produits n’entrent pas dans le champ d’application de la LEA.) 

Sont également visées les entreprises assurant des prestations associées aux produits de santé telles que les agences de communication en santé, la visite médicale, la recherche clinique. 

>Les acteurs de santé concernés : 

Les entreprises visées par le dispositif sont ainsi tenues de publier les liens qu’elles entretiennent avec les acteurs de santé français suivants : 

Professionnels de santé / étudiants Personnes morales 
 Les professions règlementées : Médecins Pharmaciens, préparateurs en pharmacie et en pharmacie hospitalière Masseurs-kinésithérapeutes Sages-femmes,  infirmiers, aides-soignants, auxiliaires de puériculture, diététiciens Chirurgiens-dentistes, assistants dentaires, Pédicures-podologues,  Ergothérapeutes, psychomotriciens, orthophonistes, orthoptistes Manipulateurs d’électroradiologie médicale, techniciens de laboratoires médicaux Audioprothésistes, opticiens-lunetiers, prothésistes et orthésistes pour l’appareillage des personnes handicapées Ambulanciers Physicien médical Conseiller en génétique Les professions à usage de titres : Ostéopathes Chiropracteurs Psychothérapeutes  Associations (professionnels de santé, étudiants, patients) Établissements de santé : publics et privés académies, les fondations, les sociétés savantes et les sociétés ou organismes de conseil intervenant dans le secteur des produits, y compris cosmétiques, ou prestations de santé  Éditeurs de presse, de services de radio ou de télévision et de services de communication au public en ligne Personnes qui, dans les médias ou sur les réseaux sociaux, présentent un ou plusieurs produits de santé, de manière à influencer le public (influenceurs)  Éditeurs de logiciels d’aide à la prescription et à la délivrance Organismes assurant la formation initiale ou continue des professionnels de santé ou participant à cette formation  

Liens et avantages à publier 

Il convient de rendre publics a posteriori : 

  • Les informations relatives aux conventions (objet de la convention, date, rémunérations/avantages, bénéficiaire direct, bénéficiaire final) 
  • Les informations relatives aux avantages dont le montant est supérieur ou égal à 10 € TTC 
  • Les informations relatives aux rémunérations dont le montant est supérieur ou égal à 10 €  

A noter que les contrats commerciaux sont exclus du champ de la Transparence des liens ainsi que du dispositif d’encadrement des avantages. 

La typologie des avantages et conventions de l’Arrêté du 24 septembre 2020 répond à des définitions précises qui ont été explicitées par les autorités. 

Modalités de publication 

La publication des informations doit être effectuée au moins deux fois par an via le site public Transparence-Santé : 

> Pour la période du 1er janvier N au 30 juin N => soumission avant le 1er septembre N pour une publication le 1er octobre N 

> Pour la période du 1er juillet N au 31 décembre N => soumission avant le 1er mars N+1 pour une publication le 1er avril N+1 

Pour conclure : 

Après plus de quinze ans d’application, le dispositif français de transparence des liens d’intérêt s’impose comme une référence en matière d’éthique et de régulation dans le secteur de la santé. Inspirée du Sunshine Act américain, la Loi Bertrand a renforcé la confiance du public et encadré les relations entre les industriels et les acteurs du système de santé. 

Fortes de cette expérience, les entreprises ont fait de la transparence un pilier de leur conformité. Ce dispositif pionnier en Europe a ouvert la voie à une harmonisation accrue, notamment à travers le paquet pharmaceutique européen et les initiatives de l’EFPIA, prévoyant la publication annuelle des transferts de valeur. 

L’extension récente du dispositif aux influenceurs témoigne de la capacité du modèle français à s’adapter aux nouveaux modes de communication et à maintenir un haut niveau d’exigence éthique dans un environnement en évolution constante. 

Atessia accompagne ses clients dans les démarches de transparence des liens. 

Article rédigé par Johanna DROUVILLE, Consultante Juridique