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Nouvelles lignes directrices ICH M4Q(R2) : vers un changement de paradigme pour les formats des modules 2.3 et 3

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Historique

En Europe, les informations relatives à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité du dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments sont regroupées dans un format commun, appelé format CTD (Common Technical Document). Le format CTD s’applique dans toutes les régions reconnaissant les textes de l’ICH. Il est actuellement organisé selon cinq Modules : le Module 1 est spécifique à la région tandis que les Modules 2, 3, 4 et 5 sont communs à l’ensemble des régions (cf. figure 1).

Figure 1 : Le triangle du CTD

Le format CTD, décrit dans l’ICH M4, est devenu le format obligatoire pour les demandes d’AMM de nouveaux médicaments en Europe en juillet 2003. Avant sa mise en œuvre, les dossiers d’AMM répondaient aux exigences du format NtA Volume 2B (Edition 1998).

Pour les industriels, la mise en place du format CTD a permis d’éliminer la nécessité de reformater les informations à soumettre aux différentes autorités réglementaires de l’ICH.

Par la suite, la mise en place du format « eCTD » (electronic Common Technical Document), d’abord rendu obligatoire en Europe en 2007 pour les AMM en procédure centralisée, a révolutionné les pratiques réglementaires en harmonisant les soumissions électroniques auprès des autorités réglementaires de l’ICH, en remplaçant notamment les soumissions au format NeeS (Non-eCTD electronic Submission). Les informations relatives au format eCTD sont disponibles dans l’ICH M8.


Les raisons de la refonte de l’ICH M4Q(R1)

En Europe, le contenu du Module 2.3 (QOS – Quality Overall Summary) et du Module 3 du dossier d’AMM répond aux exigences détaillées dans les lignes directrices ICH M4Q(R1) mises en œuvre en juillet 2003. Aucune révision de ce texte n’a été effectuée depuis plus de 20 ans, ce qui a conduit les législateurs à plusieurs constats :

Constat #1) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge des concepts modernes de qualité.

Depuis la publication de l’ICH M4Q(R1), de nouvelles lignes directrices ICH Q8 à ICH Q14 ont été élaborées, introduisant des concepts novateurs tels que la qualité par la conception (QbD – Quality by Design), la gestion des risques qualité (QRM – Quality Risk Management) et les approches fondées sur le cycle de vie (LCM – Life Cycle Management), ainsi que la fabrication continue (CM – Continous Manufacturing).

Le document ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour tenir compte des nouveaux principes de qualité et leur intégration dans le format CTD actuel n’est pas aisée.

Constat #2) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge de l’évolution des technologies et des types de produits.

L’ICH M4Q(R1) a été conçu principalement pour les petites molécules conventionnelles et s’articule autour de la substance active (partie 32S) et du produit fini (partie 32P), avec des adaptations pour les produits biologiques. L’expérience a démontré que les produits complexes et les nouvelles modalités thérapeutiques (nanomédicaments, oligonucléotides et produits biologiques tels que les vaccins, les thérapies cellulaires et géniques et les produits issus de l’ingénierie tissulaire) ainsi que les produits  combinés ne s’inscrivent souvent pas parfaitement dans ce cadre.

Constat #3) La structure CTD traditionnelle génère une ambiguïté dans l’organisation et le placement des informations.

Le format modulaire requis (i.e. résumé des données qualité versé dans le Module 2.3 et informations détaillées versées dans le Module 3) laisse place à des interprétations divergentes quant aux détails à inclure dans le Module 2.3 par rapport au Module 3 et conduit souvent à des répétitions d’informations. Une ambiguïté subsiste quant à l’emplacement des informations et aux références croisées entre les modules.

La gestion des mises à jour et des variations d’AMM tout le long du cycle de vie tout en conservant la cohérence dans la structure du CTD avec l’ICH M4Q(R1) n’est pas optimale.

Constat #4) La structure CTD traditionnelle laisse subsister des différences régionales.

Malgré l’harmonisation du format des dossiers au sein de l’ICH, des exigences supplémentaires spécifiques à certains pays/régions persistent souvent, réduisant ainsi l’avantage d’avoir un format unique.

Constat #5) Le format eCTD actuel ne permet pas d’intégrer les nouvelles exigences en matière de données électroniques et structurées.

La tendance actuelle s’oriente vers des soumissions structurées, lisibles par des machines et vers l’utilisation de normes relatives aux données (ex : ISO IDMP 11615), en lien avec la future mise en œuvre du SPQS (Structured Product Quality Submission) par l’EMA qui conduira aux future lignes directrices ICH M16 (cf. figure 2).

Figure 2 : Interactions entre ICH M4Q(R2) et SPQS (future ICH M16)



L’ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour de tels contenus structurés ce qui complique l’automatisation et empêche la réutilisation des données entre les soumissions.

Pour toutes ces raisons, l’ICH MQ4(R1) doit donc être repensée, pour permettre la gestion et la normalisation des données, et favoriser ainsi l’efficacité du processus d’examen et d’approbation des dossiers.


Aperçu de la révision d’ICH M4Q(R1) : cadre actuel versus cadre futur

Bien que des changements soient apportés à l’emplacement des informations dans les futurs Modules 2.3 et 3, ceux-ci ne modifient en rien les attentes réglementaires. Les données servant de base pour l’évaluation réglementaire, auparavant présentées dans le Module 3 figureront désormais dans le Module 2.3. Le Module 3 servira désormais de référentiel de données techniques (protocoles, rapports, données, …) (cf. figure 3).

Figure 3 : Changements de l’emplacement des données entre ICH M4Q(R1) et ICH M4Q(R2)

La future granularité du Module 2.3 et du Module 3, telle que pressentie dans la version « draft » du 14 mai 2025 de l’ICH M4Q(R2) est présentée en figure 4 et en figure 5.

Figure 4: Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (1)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (2)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (3)

Figure 5 : Granularité du Module 3 selon ICH M4Q(R2)




Les informations essentielles sur la qualité (2.3.3 Core Quality Information (CQI)) :

– devront inclure toutes les informations assujetties à la gestion du cycle de vie conformément aux exigences régionales en matière de modifications post-AMM afin de garantir la qualité du produit.

– devront être conservées tout au long du cycle de vie du produit afin de garantir que les informations relatives à la qualité du produit restent à jour.

Les informations contenues dans les sections 2.3.1 (General Information), 2.3.2 (Overall Development and Overall Control Strategy), 2.3.4 (Development Summary and Justification), 2.3.5 (Product Lifecycle Management), 2.3.6 (Product Quality Benefit Risk) et le Module 3 seront des informations supportives, pouvant être modifiées ou complétées pour les soumissions post-AMM.

Dans la future ICH M4Q(R2), les informations seront regroupées dans des sous-sections spécifiques des matériaux/composants mis en œuvre dans la fabrication :

  • les substances médicamenteuses (DS),
  • les substances intermédiaires (SI),
  • les matières premières (RM),
  • les matières de départ (SM),
  • les excipients (EX),
  • les substances de référence (RS),
  • les impuretés (IM),
  • les médicaments (DP),
  • les produits intermédiaires (PI),
  • les médicaments conditionnés (PM),
  • les produits pharmaceutiques (PH) et
  • les dispositifs médicaux (MD).

Les informations relatives aux procédures analytiques et aux installations qui s’appliquent à tous les matériaux seront présentées dans des sections dédiées.

Chaque sous-section sera ensuite organisée selon la structure DMCS suivante :

  • Description / Description : identifie le matériau/composant et ses principales caractéristiques ;
  • Fabrication / Manufacture : décrit le procédé de production et les contrôles du procédé ;
  • Contrôle / Control : décrit les mesures de contrôle de la qualité telles que les spécifications ;
  • Stockage / Storage : fournit des informations sur le système de fermeture des contenants, la stabilité, les conditions de stockage et la période de recontrôle/durée de conservation.

Les relations entre le module 2.3 et le module 3 dans le contexte du modèle DMCS utilisé pour les matériaux/composants sont illustrées comme suit :

 2.3.3 Core Quality Information2.3.4 Development Summary and Justification3.2 Body of Data
 Informations relatives à la nature du produit et à ses principales caractéristiques, jugées nécessaires pour permettre l’autorisation de mise sur le marché et faciliter la gestion du cycle de vieRésumé scientifique et fondé sur les risques et justifications relatives à la nature du matériau et à ses principales caractéristiquesInformations supportives, notamment des rapports et des données sur la nature du matériau et ses principales caractéristiques
DescriptionNomenclature, structure, composition, caractéristiques clésRésumé de la caractérisation, développement de la formulation et justificationDonnées de caractérisation, développement de formulations et données justificatives
FabricationDescription du processus de fabrication, IPC, paramètres critiques des procédésRésumé du développement et de la validation/évaluation des procédésDonnées relatives au développement et à la validation/évaluation des procédés
ContrôleSpécificationsAperçu de l’analyse par lots, justification des spécificationsDonnées d’analyse de lots et justification
StockageDescription du conditionnement, des conditions de stockage et période de recontrôle/durée de conservationAperçu des études de stabilité, justification du conditionnement proposéChoix du conditionnement et données relatives à la stabilité




Conclusion

En conclusion, l’ICH M4Q(R2) vise à favoriser l’harmonisation du contenu qualité des dossiers, afin de permettre, dans l’idéal, la soumission d’un dossier unique dans tous les pays membres de l’ICH.

Lorsque la loi l’exige, le demandeur devra fournir toute information supplémentaire spécifique à la région directement dans la section correspondante dans un document séparé, sous forme d’addendum au document de base harmonisé utilisé dans toutes les régions de l’ICH.

Atessia accompagne le secteur dans la rédaction des Modules 2.3 et 3.


Sources :

– The CTD Triangle

– ICH M4 Organisation Including the Granularity document that provides guidance on document location and pagination

– Notice to Applicants, Volume 2B incorporating the Common Technical Document (CTD) (May 2008)

– ICH M4Q(R1) CTD on Quality

– ICH M4Q Q&As (R1) Questions & Answers: CTD on Quality

– ICH M4Q(R2) EWG Revision of M4Q(R1) (draft guideline 14 May 2025)

– M4Q(R2) Step 2 presentation (18 June 2025)

– Présentation Finding your way with the new eCTD (ICH-M4Q), Ivica Malnar, Agency for Medicinal Products and Medical Devices (HALMED) (23-24 September 2025)

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v3.2.2

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC

nouvelles classes thérapeutiques

Les défis réglementaires liés à l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques.

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Les médicaments de thérapies innovantes (ATMP – Advanced Therapy Medicinal Products) recouvrent différents produits tels que les médicaments de thérapie génique ou de thérapie cellulaire ou encore les produits issus de l’ingénierie tissulaire. 

Ces médicaments issus de procédés biotechnologiques poussés présentent des caractéristiques particulières notamment en terme de méthodes de fabrication et de génération de données non cliniques et cliniques démontrant le profil bénéfice/risque. Ces spécificités ont poussé le régulateur à publier le règlement CE n° 1394/2008 pour créer un cadre juridique caractéristique autour de ces produits et ayant abouti à la création du Comité des thérapies innovantes au sein de l’EMA (CAT : Committee of Advanced Therapies). 

L’évaluation de ces produit suit obligatoirement la procédure centralisée et prévoit l’implication du CAT en plus des autres comités impliqués dans l’évaluation des médicaments autorisés par la procédure centralisée. 

Jusqu’à présent, un peu plus d’une vingtaine de médicaments de thérapie innovante sont autorisés dans l’Union européenne. 

A ces spécificités, peuvent s’ajouter des réglementations nationales concernant la source de certaines matière premières telles que les cellules souches embryonnaires ou animales et qui doivent être également considérées par les acteurs souhaitant développer de telles médicaments.  

Par ailleurs, ces spécialités pouvant utiliser des substances d’origine humaine, le règlement SoHO (« Substances of Human Origin ») CE No. 2024/1938 du 13 juin 2024 applicable à partir de 2027 est à prendre en compte pour se conformer au cadre européen. Il introduit notamment le lait maternel et le microbiote fécal comme SoHO et permet une meilleure protection des donneurs. 

Enfin, notons la révision de la législation européenne du médicament en cours communément désignée comme le paquet pharmaceutique, qui propose l’introduction d’un nouvel outil réglementaire pour permettre un régime particulier d’autorisations de médicaments innovants : le bac à sable. En effet, les dispositions législatives ne peuvent anticiper en temps réel les avancées scientifiques. 

Ainsi, ce dispositif vise à fixer un cadre réglementaire (exigences scientifiques, essais cliniques, mise sur le marché…) dans lequel il est possible de développer, de valider et de tester dans un environnement contrôlé des solutions réglementaires innovantes ou adaptées qui facilitent le développement et l’autorisation de produits innovants, conformément à un plan spécifique et pour une durée limitée, sous surveillance réglementaire. 

Ce dispositif, distinct des essais cliniques, permettrait donc des dérogations ciblées à la réglementation en place lorsqu’il ne serait pas possible de développer le médicament en conformité avec les exigences relatives aux médicaments en raison de défis scientifiques ou réglementaires liés aux caractéristiques du produit ou aux méthodes utilisées, par ailleurs susceptibles d’offrir un avantage majeur. 

Toutefois, ce dispositif reste flou et son utilisation peu claire pour les acteurs (autorités de santé et industriels). Ainsi, le texte final devra clarifier ces points. 

Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

Prescription et délivrance

Les conditions de prescription et de délivrance des médicaments en France

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Les conditions de prescription et de délivrance (CPD) définissent les modalités d’accès des patients à un médicament. La prescription et/ou la délivrance d’un médicament peuvent être restreintes, c’est-à-dire réservées à l’hôpital ou à certains médecins (certains spécialistes par exemple) ou soumises à certaines conditions (concernant la durée de traitement ou les examens complémentaires à effectuer), dans l’intérêt des patients.

La prescription des produits de santé relève de la compétence des médecins et de certains professionnels de santé, dans les limites fixées à leur exercice professionnel : chirurgiens-dentistes, sages-femmes, masseurs-kinésithérapeutes, pédicures-podologues, infirmiers, ergothérapeutes.

Les médicaments présentant des difficultés d’emploi ou des risques en cas d’utilisation inappropriée ne peuvent être obtenus, selon les cas, que sur prescription d’un médecin, d’un dentiste ou d’une sage-femme. Ils sont dits médicaments à prescription médicale obligatoire (PMO, Rx). Ils sont classés en différentes catégories en fonction de leurs modalités de prescription et de vente :

– Les médicaments sur liste I (une seule délivrance avec la même ordonnance sauf mention expresse du médecin) et II (renouvellement possible quantité nécessaire à un mois de traitement pour une durée maximale de 12 mois). – Les stupéfiants : une vingtaine de médicaments, dont la morphine et ses dérivés, dont la délivrance est soumise à des règles très strictes (ordonnance sécurisée , numéro de lot et un carré de micro-lettres interdisant sa falsification, avec une quantité délivrée limitée à 7, 14 ou 28 jours de traitement).

En l’absence d’inscription sur ces listes, un médicament est dit « de prescription médicale facultative » (PMF), voire OTC (disponible en libre-accès dans l’officine).

Par dérogation, les pharmaciens d’officine sont autorisés à prescrire et administrer à certaines populations les vaccins mentionnés dans le calendrier vaccinal, les vaccins contre la grippe saisonnière et contre la COVID-19. Ils peuvent également délivrer sans ordonnance certains médicaments de prescription médicale obligatoire dans le cadre de la prise en charge des angines et des cystites à l’officine, après avoir effectué un test (TROD).

Certains médicaments à prescription restreinte peuvent être dispensés au public par une pharmacie à usage intérieur (PUI). Ils sont inscrits sur la liste dite de « rétrocession ».

Les médicaments à prescription restreinte

Ce terme regroupe cinq catégories de médicaments, appartenant à la liste I :

· Les médicaments réservés à l’usage hospitalier (RH): ils ne peuvent être prescrits, délivrés et utilisés qu’à l’hôpital.

· Les médicaments à prescription hospitalière : ils ne peuvent être prescrits qu’à l’hôpital. Ils sont délivrés dans n’importe quelle pharmacie ou, pour certains, dans les pharmacies hospitalières seulement.

· Les médicaments à prescription initiale hospitalière : la première prescription doit obligatoirement être rédigée à l’hôpital, mais les ordonnances de renouvellement peuvent être rédigées par un médecin de ville. La délivrance des médicaments est possible, selon les cas, en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville. Dans certains cas, le nombre de renouvellements est limité et une nouvelle prescription hospitalière est nécessaire après un délai variable (un an généralement).

· Les médicaments à prescription réservée à certains spécialistes. Il s’agit de médicaments difficiles à utiliser ou traitant des maladies complexes. Ils sont délivrés selon les cas en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville.

· Les médicaments à surveillance particulière : les patients traités par ce type de médicaments doivent être régulièrement surveillés (prises de sang, examens complémentaires, consultations plus fréquentes). L’ordonnance ne pourra être renouvelée que si ces règles de surveillance sont respectées.

La directive 2001/83/CE inclut des articles dédiés aux conditions de prescription et de délivrance

Selon l’article 70 de la directive 2001/83 :

« 1. Lorsqu’elles autorisent la mise sur le marché d’un médicament, les autorités compétentes précisent la classification du médicament en:

— médicament soumis à prescription médicale,

— médicament non soumis à prescription.

Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l’article 71, para graphe 1. 2.

Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:

a) médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou non renouvelable;

b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;

c) médicaments sur prescription médicale dite «restreinte», réservés à certains milieux spécialisés ».

Ces points sont également repris dans la réglementation française (article R5121-36 pour les conditions de prescription et article R5121-77 et suivants pour les médicaments soumis à prescription restreinte).

Selon les articles R5121-77 et suivants du CSP, c’est l’AMM qui définit les conditions de prescription et de délivrance d’un médicament.

L’AMM d’un médicament soumis à prescription restreinte peut, pour tout ou partie des risques liés à son utilisation, imposer au prescripteur de mentionner sur l’ordonnance qu’il a informé le patient de ces risques.

Lorsque la spécialité de référence d’une spécialité générique est classée dans une catégorie de médicaments soumis à prescription restreinte, l’AMM de la spécialité générique procède au même classement.

Enfin, la loi n°2020-1525 du 7 décembre 2020 d’accélération et de simplification de l’action publique, reprise dans l’article L5123-2 du CS,P illustre une volonté d’externaliser les médicaments vers les officines de ville. Selon l’article L5123-2 toute demande d’inscription sur la liste des collectivités d’une spécialité n’étant pas classée dans la catégorie des médicaments réservés à l’usage hospitalier devra être accompagnée d’une demande d’inscription sur la liste ville ».

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments.

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

Rétrocession

La rétrocession de médicaments hospitaliers aux patients ambulatoires en France

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En France, l’officine de ville est le lieu de droit commun de dispensation aux patients ambulatoires des médicaments non réservés à l’usage hospitalier.  

La rétrocession est la dispensation des médicaments aux patients ambulatoires par les pharmacies à usage intérieur (PUI), par dérogation ou en complément du circuit officinal ; elle se justifie par des raisons de santé publique/sécurité sanitaire énumérées dans le code de la santé publique.  

D’après les articles L5126-6 et R5126-58 du Code de la Santé Publique, et la page dédiée du site de l’ANSM, les médicaments doivent satisfaire aux critères suivants pour être rétrocédables : 

  •  ne pas être réservés à l’usage hospitalier (statut RH),  
  • présenter des contraintes particulières de dispensation, ou d’administration, 
  • avoir des exigences liées à la sécurité de l’approvisionnement,  
  • nécessiter un suivi de la prescription ou de la délivrance.  

Ils sont inscrits sur cette liste pour des raisons de santé publique, dans l’intérêt des patients. 

La liste de rétrocession, initialement établie en 2004 et gérée par le Ministère chargé de la santé jusqu’en 2021, a été construite initialement sur la base de la pratique et des besoins. 

La gestion de cette liste a ensuite été transférée à l’ANSM fin 2021(décret n° 2021-1531 du 26 novembre 2021). Elle est désormais complétée par des médicaments génériques de spécialités de référence déjà inscrites, ou par quelques nouveaux médicaments dont l’ANSM estime que leur dispensation en PUI présente une valeur ajoutée du fait de raisons de sécurité d’emploi ou d’approvisionnement. Ces médicaments bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d’une autorisation d’importation (AI). L’ANSM a émis de souhait de rationnaliser cette liste en n’y conservant que les médicaments ayant légitimité à bénéficier de ce circuit de distribution. 

Sont publiées sur le site de l’ANSM des décisions d’inscription sur la liste de rétrocession tous les 15 jours environ, en fonction du flux des AMM octroyées. Une liste de rétrocession consolidée et actualisée est également disponible (on y retrouve des antibiotiques/antifongiques, des anticancéreux/immunosuppresseurs, antiviraux, médicaments dérivés du plasma etc…). 

D’autres médicaments peuvent être rétrocédés sans être nommément inscrits sur la liste de rétrocession. Il s’agit des catégories de médicaments suivantes : préparations magistrales ou hospitalières, médicaments bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel.  

L’objectif du dispositif de rétrocession est de permettre aux patients d’avoir accès à certains traitements malgré leurs contraintes de distribution, de dispensation ou d’administration, ou qui nécessitent un suivi particulier de la prescription ou de la délivrance, sans être hospitalisé. 

Le passage en ville de spécialités pour lesquelles nous avons un certain recul au bout de quelques années de commercialisation s’accompagne logiquement de la radiation de la liste de rétrocession. 

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques. 

PCVRR

La PCVRR : Personne chargée de veiller au respect de la réglementation

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L’article 15 du Règlement (UE) 2017/745 sur les dispositifs médicaux et l’article 15 du Règlement (UE) 2017/746 sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro introduisent formellement l’exigence de désigner au sein de chaque fabricant (et de chaque mandataire) une Personne Chargée de Veiller au Respect de la Réglementation (PCVRR ou PRRC en anglais). Cette exigence vise à garantir la conformité permanente des dispositifs mis sur le marché, quelle que soit leur classe ou leur finalité médicale. 

Cette obligation concerne l’ensemble des dispositifs : 

  • Implantables ou non implantables 
  • Actifs ou non actifs 
  • Produits standards ou sur mesure 
  • À finalité médicale ou non 

Qui doit avoir une PCVRR ? 

-Fabricants 

Tous les fabricants de dispositifs médicaux mettant leurs dispositifs médicaux sur le marché de l’UE avec un marquage CE. 

-Mandataires 

Les mandataires européens, représentant des fabricants non-UE, sont également tenus de nommer une PCVRR. 

Les autres opérateurs (distributeurs, importateurs, assembleurs) n’ont pas d’obligation d’avoir une PCVRR. 

Missions et responsabilités de la PCVRR  

Le rôle de la PCVRR couvre plusieurs domaines critiques du cycle de vie réglementaire d’un dispositif médical. Ses principales responsabilités sont définies comme suit : 

  • Vérification de la conformité des dispositifs avant leur libération, en s’appuyant sur le système de gestion de la qualité du fabricant. 
  • Élaboration et mise à jour de la documentation technique, y compris la déclaration de conformité UE. 
  • Obligation de surveillance après commercialisation : suivi des performances et de la sécurité après la mise sur le marché. 
  • Obligations de notification réglementaire auprès des autorités compétentes en cas d’incidents ou de changements majeurs. 
  • Déclarations en cas d’investigation clinique ou étude de performances, selon les exigences du règlement. 

Garantie d’indépendance : Le règlement impose que la PCVRR n’encoure aucun désavantage dans l’exécution de ses missions, qu’elle soit salariée de l’entreprise ou non. 

Qualifications requises pour exercer comme PCVRR 

Deux voies d’accès sont possibles pour être éligible au poste de PCVRR, conformément au texte réglementaire : 

  • Voie académique + expérience 
  • Diplôme (ou certificat) en droit, médecine, pharmacie, ou autre discipline scientifique pertinente. 
  • Expérience professionnelle ≥ 1 an dans la réglementation ou les systèmes de gestion qualité liés aux dispositifs médicaux. 
  • Pour les dispositifs sur mesure : expérience ≥ 2 ans dans un domaine de fabrication pertinent. 
  • Voie professionnelle 
  • Une expérience professionnelle ≥ 4 ans dans la réglementation ou les systèmes qualité applicables aux dispositifs médicaux. 

Organisation du rôle de PCVRR selon la taille de l’entreprise 

Le règlement reconnaît les différences de structure entre grands groupes et PME : 

  • Grandes entreprises : la PCVRR doit faire partie intégrante de l’organisation, sans interruption. 
  • Micro et petites entreprises* : la PCVRR peut être externalisée, à condition qu’elle soit disponible en permanence et sans interruption. 

Multiples PCVRR : Si plusieurs personnes sont désignées, elles sont alors solidairement responsables du respect de la réglementation. Leurs domaines de responsabilité respectifs doivent être définis par écrit et chacune doit répondre aux exigences de qualification. 

Enregistrement et mise en conformité 

Depuis l’entrée en application du règlement le 26 mai 2021, les coordonnées de la PCVRR doivent obligatoirement être enregistrées dans la base de données EUDAMED (cf. notre Blog Eudamed), la plateforme européenne dédiée aux dispositifs médicaux. 

Références utiles :  

  • Guide SNITEM – La personne chargée de veiller au respect de la réglementation 

*Définition micro et petite entreprise selon la recommandation 2003/361/CE de la Commission du 6 mai 2003 concernant la définition des micro, petites et moyennes entreprises :  

Dans la catégorie des PME, une petite entreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 50 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 10 millions d’euros. 

Dans la catégorie des PME, une microentreprise est définie comme une entreprise qui occupe moins de 10 personnes et dont le chiffre d’affaires annuel ou le total du bilan annuel n’excède pas 2 millions d’euros. 

Article rédigé par Camille NEERMUL, Consultante Qualité et Affaires Réglementaires en dispositifs médicaux

Désignation orpheline

La désignation orpheline EMA 

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Le Parlement et le Conseil européens ont adopté en décembre 1999, le règlement (CE) n°141/2000 relatif aux médicaments dits « orphelins ». Ce sont des médicaments développés pour traiter des maladies rares. Ils sont appelés « orphelins » car l’industrie pharmaceutique a peu d’intérêt à développer et à commercialiser des produits qui ne sont destinés qu’à un petit nombre de patients.  

Ce règlement a établi une procédure communautaire visant à désigner certains médicaments comme médicaments orphelins et a instauré des mesures d’incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments ainsi désignés. Une grande partie des médicaments de thérapie innovante revendiquent le statut de médicament orphelin (Orphan drug). Cette désignation de « médicament orphelin » peut être reçue à tout stade de développement du médicament, en amont de l’obtention de l’AMM.  

Cependant elle doit remplir certaines conditions. En effet, d’après le règlement, afin d’obtenir la désignation orpheline, le promoteur doit démontrer : 

> que le médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de 5 personnes sur 10 000 dans l’Union européenne ;  

> ou qu’il est peu probable que, en l’absence de mesures d’incitation, la vente de ce médicament dans l’UE génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire ;  

> et qu’il n’existe pas d’autre méthode satisfaisante ou, s’il en existe, que le traitement en question procurera un bénéfice notable. 

Dès lors que le dossier de « candidature » est prêt, le promoteur soumet sa demande de désignation orpheline via le portail IRIS (Regulatory & Scientific Information Management Plateform).  

Les demandes de désignation orpheline sont évaluées par un comité spécifique, institué au sein de l’EMA, le COMP*. Il se charge d’examiner les demandes de désignation soumises, afin d’émettre un avis auprès de la Commission européenne dans les 80 jours suivant la réception de la demande. Ensuite, la Commission adopte son avis définitif sur une demande de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin dans les 30 jours suivant la réception de l’avis du comité, au regard des critères d’éligibilité énoncés dans le Règlement (CE) nº 847/2000 établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique ».  

La législation relative aux médicaments orphelins offre la possibilité attrayante pour les promoteurs de bénéficier de réductions sur les redevances réglementaires payables à l’EMA. Cette mesure incitative conduit à une réduction des frais pour l’assistance au protocole, les demandes d’AMM, les inspections avant autorisation et les demandes de modification des AMM effectuées après l’approbation.  

L’obtention du statut de médicament orphelin apporte en outre de nombreux autres avantages notables dont les industriels peuvent bénéficier, comme l’assistance au protocole. Il s’agit d’un avis scientifique spécifique aux médicaments orphelins qui permet de guider les promoteurs sur les types d’études cliniques nécessaires à réaliser pour démontrer la qualité, les bénéfices significatifs et les risques du médicament.  

Autre facteur encourageant les promoteurs à demander la désignation orpheline, est l’exclusivité commerciale de 10 ans de leur médicament après octroi de l’AMM. En effet, les médicaments orphelins autorisés bénéficient d’une protection de dix ans contre la concurrence sur le marché avec des médicaments ayant des indications similaires. C’est-à-dire que chaque indication portant une désignation orpheline confère dix ans d’exclusivité commerciale pour l’indication en particulier.  

L’ensemble de ces mesures incitatives se sont révélées fructueuses depuis la mise en œuvre en 2000 de la législation sur les médicaments orphelins dans l’UE. La refonte en cours de la législation européenne du médicament garderait l’essentiel des mesures incitatives selon les discussions en cours. 

Atessia accompagne ses clients dans leurs projets de demande de désignation orpheline pour leur médicament.  

*COMP: Committee for Orphan Medicinal Products 

Article rédigé par Blandine LATROBE, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques 

Remboursement

Quel remboursement des médicaments en France ? 

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En France, certains médicaments sont pris en charge par l’Assurance maladie. Ils sont dits remboursables. L’obtention d’un remboursement ne repose pas uniquement sur la valeur thérapeutique d’un produit. Elle implique un parcours réglementaire précis, mobilisant plusieurs autorités et conditionnant à la fois le prix, la prescription et l’accès du médicament. 

La demande de remboursement doit être faite par le laboratoire qui commercialise le médicament. 

L’évaluation par la Commission de la Transparence 

La Haute Autorité de Santé (HAS), via sa Commission de la Transparence, évalue chaque spécialité selon : 

  • Le Service Médical Rendu (SMR), qui conditionne le taux de remboursement applicable (15 %, 30 %, 65 % ou 100 %). 
  • Les médicaments dont le service médical rendu est considéré comme insuffisant ne sont pas remboursables. 

Le prix d’un médicament remboursable est ensuite fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS), suite à des négociations avec le laboratoire exploitant le médicament, sur la base de : 

  • L’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), qui situe le produit par rapport aux comparateurs déjà disponibles, 5 niveaux d’ASMR : de I (progrès thérapeutique majeur) à V (absence d’amélioration).  

 
Ce prix, associé au taux de remboursement, conditionne ensuite l’inscription de la spécialité sur les listes réglementaires qui permettent sa prise en charge par l’Assurance Maladie : 

  • Liste des spécialités remboursables aux Assurés Sociaux (liste Ville) : médicaments disponibles en officine de ville, pris en charge par la sécurité sociale sur la base d’un prix négocié avec le CEPS et d’un taux de remboursement déterminé selon le SMR. 
  • Liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l’usage des collectivités (liste Hôpital) : médicaments utilisés en milieu hospitalier, pris en charge par le budget standard de l’hôpital (Groupe Homogène de Séjour – GHS) sans négociation de prix avec le CEPS, car l’hôpital gère son propre budget et ses appels d’offres. 
  • Liste en sus : médicaments coûteux et innovants administrés en milieu hospitalier, hors budget GHS, pris en charge sur facture, avec des tarifs négociés directement avec le CEPS, en tenant compte de la valeur thérapeutique et de l’impact sur les coûts hospitaliers. 

Ce n’est qu’après publication au Journal Officiel que la spécialité entre dans le remboursement de droit commun. A noter que certains médicaments sont inscrits tacitement sur la liste collectivités. C’est le cas des médicaments en accès compassionnels ou accès précoce. Selon ces conditions de prescription et de délivrance, le médicament doit être prescrit par un professionnel de santé (médecin, sage-femme, chirurgien-dentiste, pédicure-podologue, infirmier) sur une ordonnance conformément à la réglementation et dans la limite des droits de prescription. Il est ensuite délivré au patient en ville ou à l’hôpital. 

Obtenir un remboursement ne se limite pas à une formalité administrative : c’est une étape clé qui conditionne l’accès au marché français. Le laboratoire doit préparer un dossier solide et anticiper les attentes des autorités, tout en veillant à ce que le produit soit correctement positionné par rapport aux alternatives existantes. Un remboursement défavorable ou obtenu dans un cadre restrictif peut limiter l’adoption du médicament par les prescripteurs et freiner son accès aux patients. 

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes

La Charte de QUalité des Pratiques Professionnelles : Un Nouveau Cadre pour la Promotion des Produits de Santé

La Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles : Un Nouveau Cadre pour la Promotion des Produits de Santé

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En mars 2022, la Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles a été publiée afin d’encadrer les pratiques de présentation, d’information et de promotion des dispositifs médicaux à usage individuel, des produits de santé autres que les médicaments et des prestations de service éventuellement associées. La publication de la Charte de Qualité des Pratiques Professionnelles marque un tournant dans l’encadrement des pratiques commerciales et promotionnelles, visant à garantir une information transparente et conforme aux exigences de qualité dans le domaines des dispositifs médicaux et des prestations associées. 

Un Cadre Réglementaire Renforcé 

Cette charte, publiée par arrêté au Journal officiel du 8 mars 2022, s’inscrit dans une démarche de régulation des pratiques de promotion des produits de santé. Elle a été élaborée en concertation avec le Comité économique des produits de santé (CEPS) et les organisations professionnelles du secteur. Son objectif principal est de mieux encadrer les interactions entre les professionnels de santé et les entreprises commercialisant ou distribuant des dispositifs médicaux ou des prestations associées inscrits à la liste des produits et prestations (LPP). La charte s’applique à l’ensemble des produits et prestations mentionnés sur la LPP, utilisés en ville et en établissement de santé ou établissement médico-social, tant sous nom de marques que sous description générique. 

La charte impose plusieurs règles essentielles pour garantir une information fiable et éthique : 

  • Encadrement des visites promotionnelles : Seuil proposé de la fréquence des visites auprès des professionnels de santé afin d’éviter toute pression commerciale excessive. 
  • Transparence des informations : obligation de fournir des données exhaustives concernant le bon usage des produits. 
  • Certification des pratiques : engagement des fabricants, des exploitants et des distributeurs à respecter les principes de la charte et à s’inscrire dans une démarche de certification. 

A partir de ce texte, la Haute Autorité de Santé (HAS) élabore un référentiel en vue de la mise en place, par des organismes accrédité, d’une procédure d’audit de certification des pratiques des opérateurs économiques. 

Mais avec tout ça :  

Que peuvent dire les visiteurs médicaux ? que peuvent-ils remettre aux médecins, et que doivent-ils leur remettre ? Et surtout, comment doivent-ils être formés ? à quelle fréquence ? sur quel sujet ? Comment déclarer un congrès avec un orateur ? 

Besoin d’un accompagnement pour décrypter cette réglementation, pour vos audits internes, ceux de vos sous-traitants, pour la préparation à l’audit de certification, la rédaction des procédures ou la formation de vos équipes terrain, ATESSIA vous accompagne. 

Sandrine DE SOUSA, Consultante Senior Compliance et Qualité des communications externes  

Atessia Quelle substitution des hybrides en france ?

Quelle substitution des hybrides en France ? Etat des lieux du Registre des groupes hybrides de l’ANSM

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Une création laborieuse du registre des groupes hybrides  

Le but du registre des groupes hybrides est de permettre une substitution dans certaines situations médicales en considérant la variété des situations « hybrides ». 

Ainsi, la création du registre des groupes hybrides est issue d’un long processus législatif en France ayant mené à la création des groupes hybrides et du registre des groupes hybrides pour tenir compte des risques potentiels liés à la substitution :  

1- les prémices ont été introduits avec la loi LFSS pour 2019 et son décret n°2019-1192 du 19 novembre 2019 : ces textes ont posé les fondations avec la définition du registre des hybrides, et un premier cadre pour la substitution ; 

2- vient ensuite l’arrêté du 12 avril 2022 : il s’agit de la première liste des classes ATC R03A & R03B de médicaments pouvant faire l’objet de groupes inscrits au registre des hybrides, c’est-à-dire les médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires administrés par voie inhalée. Depuis, de nouvelles classes ATC ont été ajoutées ; 

3- de nouvelle précisions sont données dans les arrêtés du 31 janvier 2023 avec les situations médicales : 

  • dans lesquelles la substitution est possible ; 
  • dans lesquelles le médecin peut exclure la substitution ; 

4- enfin, tout démarre effectivement avec la décision de l’ANSM du 22 avril 2024 : la création du registre des groupes hybrides et l’inscription de produits dans ce registre permettant les première substitutions sur le terrain officinal. 

Une variété de produits hybrides 

    Les médicaments hybrides sont définis dans le code de la santé publique (articles L5121-1 5°c) et R5121-28)) et à l’article 10(3) de la directive 2001/83/CE comme des médicaments ne répondant pas à la définition du médicaments génériques :  

    • en raison des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration,  
    • ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité. 

    Cette définition regroupe donc une large variété de situations : citons les médicaments topiques pour lesquels une biodisponibilité n’est pas réalisable du fait d’un mode d’action local (ex : dermatologique, ophtalmique ou pulmonaire), des médicaments parentéraux avec une variété de présentations pharmaceutiques, ou encore des médicaments disposant, pour des raisons historiques, d’indications thérapeutiques hétérogènes. 

    Le contenu du dossier dépend de la raison pour laquelle le médicament est hybride. Dans bien des situations, la substitution en officine n’est pas anodine. 

    Néanmoins, notons que comme pour les médicaments génériques, les AMM des médicaments hybrides se réfèrent  pour partie aux données non cliniques et/ou clinique d’un médicament de référence ayant une AMM depuis plus de 8 ans en France ou dans l’Union Européenne. 

    Outre cette définition, le code de la santé publique définit :  

    • Le groupe hybride comme le regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont hybrides pouvant lui être substituées (article L5121-1 5°d)).  
    • Le registre des groupes hybrides comportant les groupes hybrides substituables (article L 5121-10).  

    En pratique  

      Contrairement aux spécialités génériques, l’inscription dans le registre de groupes hybrides n’est pas automatique. Toutefois, il n’est pas demandé au laboratoire d’en faire la demande : c’est l’ANSM qui évalue la légitimité d’inscription du produit. 

      Les groupes hybrides sont classés par substance active désignée par sa dénomination commune.  

       
      Comme pour le répertoire des génériques, les spécialités figurant au registre sont classées par groupe hybride. Chaque groupe comprend la spécialité de référence (identifiée par la lettre « R ») et ses hybrides (identifiés par la lettre « H »). 

      Le registre des groupes hybrides indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique ainsi que le nom du titulaire de l’AMM et, s’il diffère de ce dernier, le nom de l’exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence. Les excipients à effet notoire sont également inclus dans ce registre. Enfin, les situations médicales pour lesquelles la substitution peut être réalisée sont également précisées le cas échéant.  

      La décision d’inscription est faite au cas par cas et est sous la responsabilité du Directeur Général de l’ANSM. 

      Dans les premières versions du registre, seules les spécialités appartenant aux classes thérapeutiques R03A et R03B utilisées pour les maladies obstructives pulmonaires ont intégré le registre des groupes hybrides. Des spécialités appartement aux classes ATC relatives à des médicament utilisés en dermatologie (D01A, D05A et D08A) et relatives à des médicaments utilisés en ophtalmologie (S01A et S01E)  ont été ajoutées par décision de l’ANSM en octobre 2025. 

      Nous attendons de nouvelles inscriptions pour les classes ATC ci-dessous : 

      • A01AB – Préparations stomatologiques – Anti-infectieux et antiseptiques pour traitement oral local 
      • D11A – Médicaments dermatologiques – Autres préparations dermatologiques 
      • R02A – Préparations pour la gorge – Préparations pour la gorge 
      • S02A – Médicaments otologiques- Anti-infectieux 

      Ainsi, le registre des hybrides a commencé avec un échantillon de médicaments respiratoires, puis dermatologiques et ophtalmologiques. Il devrait continuer à s’élargir dans les années à venir. 

      Atessia accompagne ses clients dans la stratégie d’enregistrement en Europe des médicaments de base légale hybride. 

      Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires