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La Procédure Centralisée

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La procédure centralisée est définie par le Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant l’Agence européenne des médicaments (EMA).

Cette procédure permet d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) unique, délivrée par la Commission européenne, valable dans l’ensemble des États membres de l’Union européenne ainsi que dans les États membres de l’Espace Économique Européen (EEE) : l’Islande, le Liechtenstein et la Norvège.

1/ Champ d’application

La procédure centralisée est obligatoire pour certaines catégories de médicaments, à savoir :

  • les médicaments de thérapie innovante (advanced therapies)
  • les médicaments issus des biotechnologies
  • les médicaments contenant une nouvelle substance active non autorisée utilisé dans le traitement du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), du cancer, des maladies neurodégénératives,  du diabète, des maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires  et des maladies virales
  • les médicaments désignés comme médicaments orphelins.

Elle est optionnelle pour d’autres catégories de médicaments qui, bien que ne relevant pas du champ obligatoire, peuvent présenter un intérêt à l’échelle européenne. Il s’agit :

  • des médicaments contenant une nouvelle substance active qui, au 20 mai 2004, n’était pas autorisée dans l’Union européenne
  • des médicaments constituant une innovation significative sur le plan thérapeutique, scientifique ou technique
  • des médicaments présentant un intérêt au niveau communautaire pour les patients.

Les médicaments génériques d’un médicament de référence autorisé dans l’Union peuvent également être éligibles à la procédure centralisée.

2/ Les acteurs impliqués

Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP), organe scientifique de l’EMA, est au cœur de la procédure centralisée. Pour s’acquitter des tâches en matière de pharmacovigilance, le CHMP s’appuie sur l’évaluation scientifique et les recommandations du Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC).

Les principaux acteurs sont :

  • Le demandeur : le titulaire du dossier d’AMM. 
  • Les rapporteurs et co-rapporteurs : deux États membres désignés par le CHMP pour évaluer le dossier et rédiger les rapports d’évaluation. 
  • Le CHMP : responsable de l’examen scientifique et de la formulation d’un avis sur le rapport bénéfice/risque du médicament. 
  • La Commission européenne : autorité compétente pour la décision finale d’AMM, sur la base de l’avis du CHMP. 

3/ Calendrier

La durée totale d’évaluation scientifique est de 210 jours, hors arrêts d’horloge (clock-stops) permettant au demandeur de répondre aux questions du CHMP.

Pré-soumission
Le demandeur peut organiser une réunion de pré-soumission (Pre-submission meeting) avec l’EMA. Ces réunions constituent une opportunité essentielle pour obtenir des avis procéduraux et réglementaires de l’Agence et s’assurer que le dossier est conforme aux exigences de la procédure centralisée.

Soumission et validation
Le dossier complet est soumis via le portail de l’EMA. Une validation technique est réalisée, portant sur la structure du dossier (eCTD), ainsi qu’une validation du contenu administratif et réglementaire. Une fois ces validations terminées, l’évaluation scientifique commence officiellement le Jour 1 (J1).

1er tour d’évaluation (J1 à J120)
Les rapporteurs et co-rapporteurs désignés par le CHMP réalisent leur première évaluation scientifique et rédigent un rapport d’évaluation préliminaire, consolidé avec les commentaires des autres membres du CHMP.

Une peer review est ensuite menée par le rapporteur et le co-rapporteur pour harmoniser les avis et finaliser la liste des questions à adresser au laboratoire. Le J120 marque le début de la période de clock-stop, pendant laquelle le laboratoire dispose généralement d’un délai pouvant aller jusqu’à trois mois pour préparer son document de réponses aux questions. Le temps de réponse n’est pas compté dans les 210 jours réglementaires.  

2ème tour d’évaluation (J121 à J210)

Après la période de clock-stop, le CHMP reprend l’évaluation scientifique sur la base des réponses fournies par le laboratoire (J121). Cette phase permet de vérifier que toutes les questions ont été correctement traitées et de finaliser le rapport d’évaluation (joint assessment) (J150).

Si certaines questions restent en suspens ou si un point nécessite clarification, le CHMP peut organiser un second clock-stop, pendant lequel le laboratoire fournit les informations complémentaires (J180).

Après ce second clock-stop, une oral explanation (explication orale) peut être organisée pour donner suite à une requête du demandeur ou à la demande du CHMP (J181). Cette audience est généralement organisée lorsque le CHMP conserve des objections majeures et permet au laboratoire de répondre directement aux points critiques soulevés par le comité.

Une fois toutes les réponses aux questions reçues, le rapport peut être finalisé et le CHMP adopte son avis final sur la balance bénéfice/risque du médicament (J210). Cet avis peut être positif, adopté soit par consensus, soit à la majorité absolue des membres, ou négatif. En cas d’avis négatif, le laboratoire a la possibilité de faire appel (re-examination) de la décision conformément aux procédures de l’EMA.

Décision de la Commission européenne
Lorsque l’avis du CHMP est positif, la Commission européenne dispose de 67 jours pour prendre la décision finale d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché.

4/ En résumé

La procédure centralisée est la voie d’autorisation privilégiée et la plupart du temps obligatoire pour les médicaments innovants souhaitant une présence européenne. Elle garantit une évaluation scientifique harmonisée. Toutefois, sa complexité requiert une préparation stratégique solide et une expertise réglementaire confirmée. 

ATESSIA accompagne les entreprises pharmaceutiques dans la définition de leur stratégie d’enregistrement, la préparation et la soumission des dossiers en procédure centralisée, ainsi que dans la gestion des interactions avec l’EMA et la Commission européenne.

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes

Les médicaments « Over the counter » existent-ils en France ?

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Qu’est-ce qu’un médicament en accès direct ?

Les médicaments dits « Over The Counter » (OTC) ne constituent pas, une catégorie juridique de médicaments en droit français ou européen. Cette notion, importée des pays anglo-saxons, désigne les médicaments accessibles directement aux patients dans les lieux de dispensation autorisés. Ils favorisent l’automédication responsable et l’autonomie du patient.

En France, depuis le 1er juillet 2008, certains médicaments de médications officinales (MMO) peuvent être rendus directement accessibles au public dans les officines, sous conditions strictes. Ils sont appelés de plusieurs façons : « médicaments d’automédication », « médicaments en libre accès » ou encore « médicaments en accès direct ».

Un espace dédié en officine

L’article R4235-55 du Code de la santé publique (CSP) autorise les pharmaciens d’officine à présenter les MMO dans un espace dédié, clairement identifié et situé à proximité immédiate des postes de dispensation et d’alimentation du dossier pharmaceutique.

Leur dispensation reste soumise au contrôle effectif du pharmacien, dans le respect de l’obligation de conseil qui lui est imposé par le Code de déontologie et les bonnes pratiques de dispensation.

Critères d’éligibilité pour une inscription sur la liste des MMO

Pour être présentés en accès direct au public, les médicaments doivent être inscrits sur une liste établie par le Directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Selon l’article R5121-202 du CSP, cette inscription est soumise aux conditions suivantes :

  • Le médicament ne doit pas être soumis à prescription médicale obligatoire (ce qui exclut les médicaments classés sur les listes I et II des substances vénéneuses, les stupéfiants, ainsi que les médicaments à prescription restreinte) ;
  • Les indications thérapeutiques, la durée de traitement et les informations de la notice doivent permettre une utilisation sécurisée par le patient, sur conseil du pharmacien et sans prescription médicale : les symptômes doivent être facilement reconnaissables, et ne doivent pas risquer de cacher une affection grave ;
  • Le conditionnement (poids, volume, nombre d’unités de prise) doit être adapté à la posologie et à la durée de traitement recommandées dans la notice ;
  • Le médicament ne doit pas faire l’objet d’une interdiction ou restriction de publicité auprès du public pour des raisons de santé publique ;
  • Il ne doit pas figurer sur les listes prévues par l’article L162-17 du Code de la sécurité sociale, ouvrant droit à un remboursement par l’assurance maladie.

C’est donc tout un travail d’adaptation de l’AMM qui est à concevoir pour changer le statut d’un médicament.

Une démarche volontaire pour les titulaires d’AMM

L’inscription d’un médicament sur la liste des MMO résulte d’une procédure contradictoire initiée sur démarche volontaire des titulaires d’autorisation de mise sur le marché (TAMM).

La demande est adressée par mail à la Direction réglementation et déontologie. Le dossier se compose d’un formulaire accessible sur le site de l’ANSM. Le délai d’instruction du dossier est approximativement de 30 jours. 

Au préalable, les titulaires doivent s’assurer que l’AMM satisfait aux critères énoncées à l’article R5121-202 précité. À défaut, une modification préalable via une variation d’AMM de type II est requise.

Plusieurs scénarios sont possibles selon que :

  • Le médicament contient (ou non) une substance active ou une association déjà inscrite sur la liste des médicaments de médication officinale ;
  • L’indication du médicament est (ou non) prévue par la liste indicative des indications thérapeutiques acceptées pour un accès direct en officine, établies par l’ANSM.

Les pièces constitutives du dossier de demande sont précisées dans le document « Modalités de dépôt des demandes en vue d’ajouter, modifier ou supprimer un médicament de la liste des médicaments de médication officinale pouvant être présentés en accès direct au public », accessible sur le site de l’ANSM.

A la suite de l’examen de la demande, et conformément à l’article R5121-203, le Directeur Général de l’ANSM peut, par décision motivée, refuser l’inscription d’un médicament sur la liste des MMO pour tout motif de santé publique et notamment en cas de réévaluation de la balance bénéfice risque de la spécialité concernée. Il peut également suspendre ou retirer un médicament de la liste si ce dernier ne satisfait plus aux critères de l’article R5121-202 ou pour tout motif lié à la santé publique.

Une publicité autorisée auprès du grand public

Compte tenu des critères imposés par l’article R5121-202, ces médicaments satisfont aux conditions imposées par l’article L5122-6 du CSP et peuvent donc faire l’objet de publicité auprès du Grand Public, sous réserve de l’obtention d’un visa GP.  

Les recommandations ANSM précisent que la référence au fait qu’il s’agit d’un médicament de médication officinale reste possible sous réserve « qu’elle revêt un caractère sobre et informatif […] ». Cette mention ne peut constituer l’axe principal de la communication et ne doit pas être interprété dans sa forme comme « […] une accréditation ou un label officiels du message publicitaire ».

Les messages ou exergues ne doivent pas suggérer que le médicament est efficace ou sûr.

Conclusion : un équilibre entre accessibilité et sécurité

Le cadre réglementaire français permet aux pharmaciens d’officine de mettre à disposition directe du public certains médicaments non soumis à prescription médicale, à condition que leur AMM autorise une utilisation sécurisée sur conseil du pharmacien. Cette démarche, volontaire pour les titulaires d’AMM, s’inscrit dans un équilibre entre accessibilité des soins et sécurité des patients.

Atessia accompagne ses clients pour définir la stratégie et rédiger le dossier de passage en libre-accès.

Article rédigé par Arthur DI RUGGIERO, Consultant en Affaires réglementaires

Pour plus d’information : Médicaments en accès direct (MMO) – ANSM

Essais cliniques versus recherches impliquant la personne humaine (RIPH) : en quoi les industries pharmaceutiques sont-elles concernées par la loi Jardé en France ?

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La recherche médicale constitue un levier essentiel pour le développement de nouveaux traitements et pour l’amélioration continue de la prise en charge des patients.

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et pleinement appliquée depuis novembre 2016, constitue le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et appliquée depuis novembre 2016, est le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).  

Articulation entre la loi Jardé et le cadre européen des essais cliniques

Rappelons que les médicaments faisant l’objet d’essais cliniques sont encadrés en premier lieu par le règlement (UE) 536/2014 relatif aux essais cliniques (Clinical Trial Regulation – CTR), entré en vigueur le 31 janvier 2022. Ce règlement a abrogé et remplacé la directive 2001/20/CE. Depuis cette date, les essais cliniques sur les médicaments doivent être soumis via le Clinical Trials Information System (CTIS). Pour rappel, tout essai clinique disposant d’au moins un site investigateur encore actif en France au 31 janvier 2025 a dû faire l’objet d’une demande de transition vers le CTIS, par son promoteur. L’Avis aux promoteurs de l’ANSM apporte les aspects pratiques liés au dépôt de dossiers.

La loi Jardé ne se substitue pas au CTR, mais vient compléter le dispositif européen par des exigences nationales spécifiques, notamment en matière de protection des personnes, de consentement et d’information, de classification des recherches, et de procédures impliquant les Comités de Protection des Personnes (CPP).

D’autres dispositions réglementaires sont également à intégrer par les promoteurs, telles que les démarches sur la protection des données personnelles (RGPD, méthodologies de référence CNIL), les démarches relatives à l’utilisation de médicaments composés en tout ou partie d’organismes génétiquement modifiés (OGM) et les règles spécifiques applicables à certains produits de santé. En effet, selon la nature de l’objet de recherche, les dispositions applicables diffèrent. La loi Jardé couvre ainsi : les médicaments, les dispositifs médicaux (investigation clinique), les DMDIV (étude de performance), les produits de thérapie cellulaire, tissus, organes, les produits sanguins labiles (PSL), mais aussi certaines recherches portant sur les compléments alimentaires ou les cosmétiques.


Qu’est-ce que la loi Jardé ?

La loi Jardé, du nom du député Olivier Jardé, est un texte qui encadre les conditions dans lesquelles des recherches impliquant la personne humaine peuvent être menées en France. Elle remplace la loi Huriet-Sérusclat de 1988 et vise à renforcer la protection des participants tout en simplifiant et en harmonisant les procédures, en tenant compte du niveau de risque encouru.

Les principaux textes de référence incluent ainsi : 

  • L’ordonnance, dite « loi Jardé modifiée », relative aux recherches impliquant la personne humaine. 



Classification des RIPH  

Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont désignées par les termes « recherche impliquant la personne humaine ». 

Il existe trois types de RIPH : 

Catégorie Dispositions légales Cadre 
Catégorie 1 : Recherches interventionnelles comportant un risque pour les participants (intervention non justifiée par la prise en charge habituelle)Articles L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP).
Catégorie 2 : Recherches interventionnelles avec des risques et des contraintes minimes *Article L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.
Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles (études observationnelles – risques négligeables)Article L1121-1-1 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.

* Les recherches portant sur des médicaments ne peuvent en principe pas relever de la catégorie 2, sauf cas très spécifiques définis réglementairement. Un arrêté donne les critères à respecter pour rester dans le champ des RIPH 2.



Quelles conséquences pour les industriels ?

Information et consentement des participants

L’objectif de la loi Jardé est de garantir la sécurité des participants. Une attention toute particulière est portée sur les notions de consentement libre et éclairé et d’information claire, compréhensible et loyale.

Les industriels, en tant que promoteurs, doivent s’assurer que les participants comprennent bien les enjeux, les procédures, les risques et contraintes et les bénéfices potentiels de l’étude. Ces exigences sont détaillées dans les articles L1122-1-1 à L1122-2 du CSP.

Détermination des autorités compétentes et procédures applicables

Les promoteurs doivent déterminer la catégorie de leur recherche dès la phase de conception, s’assurer qu’ils obtiennent les autorisations nécessaires (CPP et / ou ANSM) et définir la procédure applicable (CTR/CTIS pour les médicaments).

Interactions avec les CPP et l’ANSM 

Les CPP sont les comités d’éthique français (Comités de Protection des Personnes) chargés d’évaluer la protection des participants, la qualité de l’information et du consentement et la balance bénéfice/risque. Les relations avec les CPP et l’ANSM sont essentielles pour la validation des projets de recherche. Une bonne communication et une soumission de dossiers complets sont nécessaires, conformément aux articles L1123-6 et L1123-7 du CSP. Un CPP en charge de l’évaluation du dossier est tiré au sort pour chaque RIPH. Le système d’information des recherches impliquant la personne humaine (SI RIPH 2G) permet de déposer un dossier de demande d’avis et obtenir la désignation aléatoire d’un CPP. La plateforme permet aussi de déclarer les volontaires sains participants à une étude.

Démarches et procédures 

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation (autorisation initiale et modification substantielle) et/ou d’avis de recherche impliquant la personne humaine, ou de recherche de soins courants, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement ID-RCB de la recherche. Ce numéro permet d’identifier chaque recherche réalisée en France. Pour une demande d’autorisation et d’avis de recherche interverventionnelle portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir à la place un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne CTIS (auparavant : EudraCT).

Ensuite, les promoteurs adresseront le dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale et/ou d’avis, par voie électronique, à l’ANSM et/ou au CPP, conformément aux arrêtés en vigueur fixant les formats de dossier propre à chaque type de recherche. Différents « Avis aux promoteurs » encadrent ces démarches selon la situation.

Conclusion

La loi Jardé assure ainsi la sécurité des participants aux recherches cliniques en France.

Pour les industriels de santé, comprendre et respecter ces règlementations est non seulement une obligation légale, mais aussi un gage de qualité des données générées en vue notamment de leur utilisation dans un dossier d’AMM.

En intégrant les exigences de la loi Jardé dans leurs processus, les industriels contribuent au développement de traitements innovants tout en garantissant des standards éthiques élevés, conformément aux exigences françaises et européennes sur ce sujet.

Atessia vous accompagne dans la mise en œuvre de ces process avec son expertise sur les essais cliniques.

Article rédigé par Mathilde ISRAEL 

Comprendre EUDAMED

Comprendre EUDAMED : La Base de Données Européenne sur les Dispositifs Médicaux

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Le règlement (UE) 2017/745 introduit de nouvelles exigences afin de renforcer la sécurité des patients et utilisateurs. Une des nouveautés de ce nouveau règlement est la création d’une base de données européenne dédiée aux informations sur les dispositifs médicaux appelée EUDAMED. 

Cette plateforme sécurisée permettra :

  • d’accroître la transparence des informations sur les dispositifs médicaux avec un accès au grand public
  • une meilleure coordination entre les États membres dans la surveillance post commercialisation des dispositifs médicaux

EUDAMED est une plateforme sécurisée utilisée pour recueillir et partager des données relatives aux dispositifs médicaux mis sur le marché de l’Union européenne ainsi que ceux faisant l’objet d’investigation clinique.

Le règlement introduit de nouvelles exigences applicables aux différents acteurs pour EUDAMED.  

Cette base de données sera composée de 6 modules connectés les uns aux autres :

Module : Qui doit enregistrer des informations ?Accessible au public
1-Acteurs Les opérateurs économiques doivent s’enregistrer en tant qu’acteur dans EUDAMED et fournir les informations requises.-Fabricants de l’UE et de pays tiers,
-Mandataires,
-Producteurs d’emballages de systèmes/procédures
– Importateurs		Disponible sur base volontaire depuis décembre 2020 et sera obligatoire à partir de T4 2027
2-Dispositifs   Les fabricants doivent soumettre dans EUDAMED le basic-IUD et les informations de tous les dispositifs qu’ils mettent sur le marché de l’UE.Uniquement les fabricants

Enregistrement des dispositifs médicaux sous MDR

Aucune obligation pour les legacy devices (si enregistrement dans EUDAMED, il faudra faire un nouvel enregistrement pour les produits sous MDR, considérés comme de nouveaux produits)		Disponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
3-Organismes notifiés (ON) et certificats Les organismes notifiés (ON) doivent enregistrer dans EUDAMED toute information concernant les certificats délivrés, suspendus, rétablis, retirés ou refusés et les autres restrictions imposées à ces certificats. Ces informations sont accessibles au public.Organismes NotifiésDisponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
4-Vigilance Module dédié à tous les rapports de vigilance et de surveillance post-commercialisation.
-information de sécurité (Field Safety notice, FSN)
-Actions correctives de sécurité (Field Safety Corrective Action, FSCA)
-Rapport d’investigation des causes d’incident et mesures correctives (MIR)
-Rapport de tendances (trend report)
-Rapport périodique de sécurité (PSUR)		FabricantsSera obligatoire à partir de T4 2027
5-Surveillance du marché La coordination des actions de surveillance de marché entre les différentes autorités compétentes.Autorités compétentes uniquementSera obligatoire à partir de T4 2027  
6-CI/PS : (Clinical investigation/ Performance studies) :Ce module concerne les enregistrements des investigations cliniques (DM) et études de performance (DMDIV).
Rapport et résumé d’investigation clinique
Evènement indésirable grave survenu pendant les investigations cliniques		PromoteursSera obligatoire à partir de T4 2027

Source : Commission européenne



Et les distributeurs ?

Le MDR n’impose aucune exigence aux distributeurs concernant EUDAMED. Ils n’ont donc aucun accès sécurisé dans EUDAMED et ils ont uniquement l’accès grand public. Certains pays peuvent cependant définir des exigences supplémentaires, c’est le cas de la France qui demande aux distributeurs de s’enregistrer via le formulaire ANSM.



Calendrier de déploiement EUDAMED

En octobre 2019, la Commission européenne avait annoncé le report du lancement d’EUDAMED de 2 ans à mai 2022.

Certains modules sont déjà disponibles et peuvent être utilisés volontairement. Un projet de roadmap est sorti le 10 juillet 2024 indiquant un déploiement total d’EUDAMED prévu au deuxième trimestre 2027.

La Commission européenne a publié ce 27 novembre 2025 une décision (UE) 2025/2371 concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications pour les modules EUDAMED :

  • Module « enregistrement des opérateurs économiques » (ACT module)
  • Module « enregistrement des dispositifs médicaux et base de données UDI » (UDI/DEV module)
  • Module « certificats et organismes notifiés » (NB/CRF module)
    • Module « surveillance sur le marché » (MSU module)

Ainsi ces 4 modules sont donc opérationnels et ils seront obligatoires à partir du 28 mai 2026 (soit 6 mois après la publication au JOUE) selon le règlement (UE) 2024/1860.

Pour les 2 modules restants, ils ne sont pour le moment pas disponibles :

  • Module investigations cliniques/studes de performance (CI/PS module)
  • Module surveillance post-marché et vigilance (VGL module) 

Une roadmap a été mise à jour :

Documents et guides utiles :

  • Q&A “on practical aspects related to the implementation of the gradual roll-out of Eudamed pursuant to the MDR and IVDR, as amended by Regulation (EU) 2024/1860 amending Regulations (EU) 2017/745 and (EU) 2017/746 as regards a gradual roll-out of Eudamed, the obligation to inform in case of interruption or discontinuation of supply, and transitional provisions for certain in vitro diagnostic medical devices” (22/11/2024)
  • USER GUIDES afin d’enregistrer les informations dans EUDAMED
  • MDCG “EUDAMED”
  • Commission européenne – The EUDAMED four first modules will be mandatory to use as from 28 May 2026 (27/11/2025)
  • JOUE – Décision (UE) 2025/2371 de la Commission du 26 novembre 2025 relative à l’avis concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications fonctionnelles de certains systèmes électroniques figurant dans la base de données européenne sur les dispositifs médicaux visée à l’article 34, paragraphe 1, du règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil (27/11/2025)

Nouvelles lignes directrices ICH M4Q(R2) : vers un changement de paradigme pour les formats des modules 2.3 et 3

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Historique

En Europe, les informations relatives à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité du dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments sont regroupées dans un format commun, appelé format CTD (Common Technical Document). Le format CTD s’applique dans toutes les régions reconnaissant les textes de l’ICH. Il est actuellement organisé selon cinq Modules : le Module 1 est spécifique à la région tandis que les Modules 2, 3, 4 et 5 sont communs à l’ensemble des régions (cf. figure 1).

Figure 1 : Le triangle du CTD

Le format CTD, décrit dans l’ICH M4, est devenu le format obligatoire pour les demandes d’AMM de nouveaux médicaments en Europe en juillet 2003. Avant sa mise en œuvre, les dossiers d’AMM répondaient aux exigences du format NtA Volume 2B (Edition 1998).

Pour les industriels, la mise en place du format CTD a permis d’éliminer la nécessité de reformater les informations à soumettre aux différentes autorités réglementaires de l’ICH.

Par la suite, la mise en place du format « eCTD » (electronic Common Technical Document), d’abord rendu obligatoire en Europe en 2007 pour les AMM en procédure centralisée, a révolutionné les pratiques réglementaires en harmonisant les soumissions électroniques auprès des autorités réglementaires de l’ICH, en remplaçant notamment les soumissions au format NeeS (Non-eCTD electronic Submission). Les informations relatives au format eCTD sont disponibles dans l’ICH M8.


Les raisons de la refonte de l’ICH M4Q(R1)

En Europe, le contenu du Module 2.3 (QOS – Quality Overall Summary) et du Module 3 du dossier d’AMM répond aux exigences détaillées dans les lignes directrices ICH M4Q(R1) mises en œuvre en juillet 2003. Aucune révision de ce texte n’a été effectuée depuis plus de 20 ans, ce qui a conduit les législateurs à plusieurs constats :

Constat #1) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge des concepts modernes de qualité.

Depuis la publication de l’ICH M4Q(R1), de nouvelles lignes directrices ICH Q8 à ICH Q14 ont été élaborées, introduisant des concepts novateurs tels que la qualité par la conception (QbD – Quality by Design), la gestion des risques qualité (QRM – Quality Risk Management) et les approches fondées sur le cycle de vie (LCM – Life Cycle Management), ainsi que la fabrication continue (CM – Continous Manufacturing).

Le document ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour tenir compte des nouveaux principes de qualité et leur intégration dans le format CTD actuel n’est pas aisée.

Constat #2) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge de l’évolution des technologies et des types de produits.

L’ICH M4Q(R1) a été conçu principalement pour les petites molécules conventionnelles et s’articule autour de la substance active (partie 32S) et du produit fini (partie 32P), avec des adaptations pour les produits biologiques. L’expérience a démontré que les produits complexes et les nouvelles modalités thérapeutiques (nanomédicaments, oligonucléotides et produits biologiques tels que les vaccins, les thérapies cellulaires et géniques et les produits issus de l’ingénierie tissulaire) ainsi que les produits  combinés ne s’inscrivent souvent pas parfaitement dans ce cadre.

Constat #3) La structure CTD traditionnelle génère une ambiguïté dans l’organisation et le placement des informations.

Le format modulaire requis (i.e. résumé des données qualité versé dans le Module 2.3 et informations détaillées versées dans le Module 3) laisse place à des interprétations divergentes quant aux détails à inclure dans le Module 2.3 par rapport au Module 3 et conduit souvent à des répétitions d’informations. Une ambiguïté subsiste quant à l’emplacement des informations et aux références croisées entre les modules.

La gestion des mises à jour et des variations d’AMM tout le long du cycle de vie tout en conservant la cohérence dans la structure du CTD avec l’ICH M4Q(R1) n’est pas optimale.

Constat #4) La structure CTD traditionnelle laisse subsister des différences régionales.

Malgré l’harmonisation du format des dossiers au sein de l’ICH, des exigences supplémentaires spécifiques à certains pays/régions persistent souvent, réduisant ainsi l’avantage d’avoir un format unique.

Constat #5) Le format eCTD actuel ne permet pas d’intégrer les nouvelles exigences en matière de données électroniques et structurées.

La tendance actuelle s’oriente vers des soumissions structurées, lisibles par des machines et vers l’utilisation de normes relatives aux données (ex : ISO IDMP 11615), en lien avec la future mise en œuvre du SPQS (Structured Product Quality Submission) par l’EMA qui conduira aux future lignes directrices ICH M16 (cf. figure 2).

Figure 2 : Interactions entre ICH M4Q(R2) et SPQS (future ICH M16)



L’ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour de tels contenus structurés ce qui complique l’automatisation et empêche la réutilisation des données entre les soumissions.

Pour toutes ces raisons, l’ICH MQ4(R1) doit donc être repensée, pour permettre la gestion et la normalisation des données, et favoriser ainsi l’efficacité du processus d’examen et d’approbation des dossiers.


Aperçu de la révision d’ICH M4Q(R1) : cadre actuel versus cadre futur

Bien que des changements soient apportés à l’emplacement des informations dans les futurs Modules 2.3 et 3, ceux-ci ne modifient en rien les attentes réglementaires. Les données servant de base pour l’évaluation réglementaire, auparavant présentées dans le Module 3 figureront désormais dans le Module 2.3. Le Module 3 servira désormais de référentiel de données techniques (protocoles, rapports, données, …) (cf. figure 3).

Figure 3 : Changements de l’emplacement des données entre ICH M4Q(R1) et ICH M4Q(R2)

La future granularité du Module 2.3 et du Module 3, telle que pressentie dans la version « draft » du 14 mai 2025 de l’ICH M4Q(R2) est présentée en figure 4 et en figure 5.

Figure 4: Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (1)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (2)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (3)

Figure 5 : Granularité du Module 3 selon ICH M4Q(R2)




Les informations essentielles sur la qualité (2.3.3 Core Quality Information (CQI)) :

– devront inclure toutes les informations assujetties à la gestion du cycle de vie conformément aux exigences régionales en matière de modifications post-AMM afin de garantir la qualité du produit.

– devront être conservées tout au long du cycle de vie du produit afin de garantir que les informations relatives à la qualité du produit restent à jour.

Les informations contenues dans les sections 2.3.1 (General Information), 2.3.2 (Overall Development and Overall Control Strategy), 2.3.4 (Development Summary and Justification), 2.3.5 (Product Lifecycle Management), 2.3.6 (Product Quality Benefit Risk) et le Module 3 seront des informations supportives, pouvant être modifiées ou complétées pour les soumissions post-AMM.

Dans la future ICH M4Q(R2), les informations seront regroupées dans des sous-sections spécifiques des matériaux/composants mis en œuvre dans la fabrication :

  • les substances médicamenteuses (DS),
  • les substances intermédiaires (SI),
  • les matières premières (RM),
  • les matières de départ (SM),
  • les excipients (EX),
  • les substances de référence (RS),
  • les impuretés (IM),
  • les médicaments (DP),
  • les produits intermédiaires (PI),
  • les médicaments conditionnés (PM),
  • les produits pharmaceutiques (PH) et
  • les dispositifs médicaux (MD).

Les informations relatives aux procédures analytiques et aux installations qui s’appliquent à tous les matériaux seront présentées dans des sections dédiées.

Chaque sous-section sera ensuite organisée selon la structure DMCS suivante :

  • Description / Description : identifie le matériau/composant et ses principales caractéristiques ;
  • Fabrication / Manufacture : décrit le procédé de production et les contrôles du procédé ;
  • Contrôle / Control : décrit les mesures de contrôle de la qualité telles que les spécifications ;
  • Stockage / Storage : fournit des informations sur le système de fermeture des contenants, la stabilité, les conditions de stockage et la période de recontrôle/durée de conservation.

Les relations entre le module 2.3 et le module 3 dans le contexte du modèle DMCS utilisé pour les matériaux/composants sont illustrées comme suit :

 2.3.3 Core Quality Information2.3.4 Development Summary and Justification3.2 Body of Data
 Informations relatives à la nature du produit et à ses principales caractéristiques, jugées nécessaires pour permettre l’autorisation de mise sur le marché et faciliter la gestion du cycle de vieRésumé scientifique et fondé sur les risques et justifications relatives à la nature du matériau et à ses principales caractéristiquesInformations supportives, notamment des rapports et des données sur la nature du matériau et ses principales caractéristiques
DescriptionNomenclature, structure, composition, caractéristiques clésRésumé de la caractérisation, développement de la formulation et justificationDonnées de caractérisation, développement de formulations et données justificatives
FabricationDescription du processus de fabrication, IPC, paramètres critiques des procédésRésumé du développement et de la validation/évaluation des procédésDonnées relatives au développement et à la validation/évaluation des procédés
ContrôleSpécificationsAperçu de l’analyse par lots, justification des spécificationsDonnées d’analyse de lots et justification
StockageDescription du conditionnement, des conditions de stockage et période de recontrôle/durée de conservationAperçu des études de stabilité, justification du conditionnement proposéChoix du conditionnement et données relatives à la stabilité




Conclusion

En conclusion, l’ICH M4Q(R2) vise à favoriser l’harmonisation du contenu qualité des dossiers, afin de permettre, dans l’idéal, la soumission d’un dossier unique dans tous les pays membres de l’ICH.

Lorsque la loi l’exige, le demandeur devra fournir toute information supplémentaire spécifique à la région directement dans la section correspondante dans un document séparé, sous forme d’addendum au document de base harmonisé utilisé dans toutes les régions de l’ICH.

Atessia accompagne le secteur dans la rédaction des Modules 2.3 et 3.


Sources :

– The CTD Triangle

– ICH M4 Organisation Including the Granularity document that provides guidance on document location and pagination

– Notice to Applicants, Volume 2B incorporating the Common Technical Document (CTD) (May 2008)

– ICH M4Q(R1) CTD on Quality

– ICH M4Q Q&As (R1) Questions & Answers: CTD on Quality

– ICH M4Q(R2) EWG Revision of M4Q(R1) (draft guideline 14 May 2025)

– M4Q(R2) Step 2 presentation (18 June 2025)

– Présentation Finding your way with the new eCTD (ICH-M4Q), Ivica Malnar, Agency for Medicinal Products and Medical Devices (HALMED) (23-24 September 2025)

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v3.2.2

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques

Protocole de gestion des changements post-approbation «PACMP»

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En Europe, les changements apportés à une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicament humain sont couverts par le règlement (CE) N°1234/2008 du 24 novembre 2008. Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. Il présente de multiples possibilités permettant de classer les modifications pouvant être apportées à une AMM dont le protocole de gestion des modifications après autorisation (connu sous l’acronyme anglais « PACMP » pour Post-Approval Change Management Protocol ») auquel nous allons nous attacher dans cet article.

Origine et définition 

Un PACMP est un outil réglementaire offrant prévisibilité et transparence en termes d’exigences et d’études nécessaires à la mise en œuvre d’un changement strictement CMC (pour « Chemistry, Manufacturing & Controls »), car le protocole des changements envisagés approuvé constitue un accord entre le titulaire de l’AMM et l’autorité réglementaire. Il s’agit d’une approche par étapes de l’évaluation des modifications permettant dans un premier temps, une évaluation précoce de la stratégie de modification et, dans un second temps, une évaluation distincte ultérieure des données produites après mise en œuvre des changements envisagés sur la base de la stratégie convenue.

L’objectif visé par cet outil est de permettre une mise en œuvre plus rapide et plus prévisible des modifications après approbation, étant donné que le titulaire de l’AMM aura obtenu au préalable l’accord des autorités sur la stratégie proposée et les tests permettant de vérifier l’effet de la modification sur la qualité du produit. En règle générale, la catégorie de variation désignée pour signaler les modifications dans le cadre d’un PACMP est inférieure d’au moins une catégorie à ce qu’elle serait normalement (ex. type IB au lieu de type II). La mise en œuvre des changements prévus dans un PACMP approuvé est donc plus rapide et moins risquée pour les laboratoires qui en font la demande, ce qui bénéficie in fine à la commercialisation du médicament et donc au patient.

En 2012, l’EMA a regroupé un ensemble de questions-réponses concernant le PACMP dans le document « Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010) ». Ce document a été révisé en décembre 2025 afin de tenir compte de l’expérience acquise depuis sa première publication, de la révision du règlement sur les modifications (2024) et des lignes directrices associées sur les modifications (2025) = « guideline variations ») applicable le 15 janvier 2026. Les éléments suivants y sont abordés :

  • Suggestions de contenu du PACMP ; 
  • Mécanismes de soumission et d’évaluation du PACMP ; 
  • Mise en œuvre du/des changements après finalisation des études décrites dans le PACMP ; 
  • Types de changements pouvant faire l’objet d’un PACMP ; 
  • Changements multiples dans le cadre d’un PACMP unique ; 
  • Place du PACMP dans le Module 3 de l’AMM ; 
  • PACMP et développement selon l’approche traditionnelle versus l’approche améliorée (dite « QbD » pour « Quality by Design »). 

En 2019, la ligne directrice ICH Q12 « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management », proposée en vue de fournir un cadre visant à faciliter la gestion des changements apportés aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux mesures de contrôles après l’autorisation, de manière plus prévisible et plus efficace tout au long du cycle de vie du produit, est venue renforcer l’encrage du PACMP comme outil réglementaire incontournable dans la gestion du cycle de vie des médicaments en Europe.

Périmètre de l’utilisation du PACMP 

Le PACMP concerne aussi bien des modifications CMC relatives à la substance active (SA) que des modifications relatives au produit fini (PF). Il s’applique à tous les médicaments à usage humain, y compris les produits biotechnologiques ou biologiques, qu’une approche traditionnelle ou améliorée (« QbD ») ait été suivie pour le développement du produit. Son utilisation est toutefois facultative.

Un PACMP peut être appliqué à un seul produit, à plusieurs produits ou à plusieurs produits et à plusieurs sites.

La présence d’un PACMP dans son dossier d’AMM implique une analyse de risque minutieuse et une compréhension totale des différentes évaluations de risque afin de garantir que la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament ne sont jamais compromises.

Il est à noter qu’aucune modification décrite dans un PACMP ne doit entraîner de risques supplémentaires pour la sécurité des patients, la qualité ou l’efficacité du produit. Aussi, une modification CMC qui nécessiterait des données d’efficacité, de sécurité ou de pharmacocinétique/de pharmacodynamique humaines pour évaluer l’effet de la modification (ex. certaines modifications de la formulation, des études cliniques ou non cliniques pour évaluer de nouvelles impuretés, l’évaluation de l’immunogénicité ou de l’antigénicité) ne peut pas être incluse dans un PACMP.

Matérialisation du PACMP dans le dossier d’AMM 

Le PACMP se matérialise sous la forme d’un ou plusieurs document(s) présenté(s) en section 3.2.R « Regional Information » du dossier d’AMM. Il peut être prévu dès la demande d’AMM ou bien au cours d’une demande de variation (Type II) de l’AMM.

Modifications d’AMM en lien avec le PACMP 

Les différentes variations en lien avec l’introduction, la suppression ou encore la modification d’un PACMP dans un dossier d’AMM sont présentés dans le tableau ci-contre.

Substance active Produit fini 
Variation Type II/Q.I.e.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
 > Absence de conditions à remplir.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description détaillée de la modification proposée. 
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type II/Q.II.g.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Absence de conditions à remplir. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description  détaillée de la modification proposée.
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type IA/Q.I.e.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
> Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées contenues dans le dossier.
> Deux éléments supportifs à verser : 
1. Justification de la suppression proposée. 
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IA/Q.II.g.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées du dossier.

>Deux éléments supportifs à verser :
1. Justification de la suppression proposée.
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type II/Q.I.e.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisationVariation Type II/Q.II.g.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation
Variation Type IB/Q.I.e.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
> Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé. 		Variation Type IB/Q.II.g.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
 > Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé.
Variation Type IA/Q.I.e.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. 		Variation Type IA/Q.II.g.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après approbation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.

> Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et tout autre document d’accompagnement.
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IAIN/Q.I.e.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation –  Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
>Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.

>Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IAIN/Q.II.g.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
 > Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IB/Q.I.e.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
> Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IB/Q.II.g.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
 > Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.
(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.

L’utilisation du PACMP est fortement encouragée par les autorités réglementaires et en phase avec les dernières lignes directrices de l’ICH (Q8, Q9, Q10, Q12 et Q14). De ce fait, un accroissement de ce type de variations semble certain pour les années à venir.

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC

nouvelles classes thérapeutiques

Les défis réglementaires liés à l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques

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Les médicaments de thérapies innovantes (ATMP – Advanced Therapy Medicinal Products) recouvrent différents produits tels que les médicaments de thérapie génique ou de thérapie cellulaire ou encore les produits issus de l’ingénierie tissulaire. 

Ces médicaments issus de procédés biotechnologiques poussés présentent des caractéristiques particulières notamment en terme de méthodes de fabrication et de génération de données non cliniques et cliniques démontrant le profil bénéfice/risque. Ces spécificités ont poussé le régulateur à publier le règlement CE n° 1394/2008 pour créer un cadre juridique caractéristique autour de ces produits et ayant abouti à la création du Comité des thérapies innovantes au sein de l’EMA (CAT : Committee of Advanced Therapies). 

L’évaluation de ces produit suit obligatoirement la procédure centralisée et prévoit l’implication du CAT en plus des autres comités impliqués dans l’évaluation des médicaments autorisés par la procédure centralisée. 

Jusqu’à présent, un peu plus d’une vingtaine de médicaments de thérapie innovante sont autorisés dans l’Union européenne. 

A ces spécificités, peuvent s’ajouter des réglementations nationales concernant la source de certaines matière premières telles que les cellules souches embryonnaires ou animales et qui doivent être également considérées par les acteurs souhaitant développer de telles médicaments.  

Par ailleurs, ces spécialités pouvant utiliser des substances d’origine humaine, le règlement SoHO (« Substances of Human Origin ») CE No. 2024/1938 du 13 juin 2024 applicable à partir de 2027 est à prendre en compte pour se conformer au cadre européen. Il introduit notamment le lait maternel et le microbiote fécal comme SoHO et permet une meilleure protection des donneurs. 

Enfin, notons la révision de la législation européenne du médicament en cours communément désignée comme le paquet pharmaceutique, qui propose l’introduction d’un nouvel outil réglementaire pour permettre un régime particulier d’autorisations de médicaments innovants : le bac à sable. En effet, les dispositions législatives ne peuvent anticiper en temps réel les avancées scientifiques. 

Ainsi, ce dispositif vise à fixer un cadre réglementaire (exigences scientifiques, essais cliniques, mise sur le marché…) dans lequel il est possible de développer, de valider et de tester dans un environnement contrôlé des solutions réglementaires innovantes ou adaptées qui facilitent le développement et l’autorisation de produits innovants, conformément à un plan spécifique et pour une durée limitée, sous surveillance réglementaire. 

Ce dispositif, distinct des essais cliniques, permettrait donc des dérogations ciblées à la réglementation en place lorsqu’il ne serait pas possible de développer le médicament en conformité avec les exigences relatives aux médicaments en raison de défis scientifiques ou réglementaires liés aux caractéristiques du produit ou aux méthodes utilisées, par ailleurs susceptibles d’offrir un avantage majeur. 

Toutefois, ce dispositif reste flou et son utilisation peu claire pour les acteurs (autorités de santé et industriels). Ainsi, le texte final devra clarifier ces points. 

Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

Prescription et délivrance

Les conditions de prescription et de délivrance des médicaments en France

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Les conditions de prescription et de délivrance (CPD) définissent les modalités d’accès des patients à un médicament. La prescription et/ou la délivrance d’un médicament peuvent être restreintes, c’est-à-dire réservées à l’hôpital ou à certains médecins (certains spécialistes par exemple) ou soumises à certaines conditions (concernant la durée de traitement ou les examens complémentaires à effectuer), dans l’intérêt des patients.

La prescription des produits de santé relève de la compétence des médecins et de certains professionnels de santé, dans les limites fixées à leur exercice professionnel : chirurgiens-dentistes, sages-femmes, masseurs-kinésithérapeutes, pédicures-podologues, infirmiers, ergothérapeutes.

Les médicaments présentant des difficultés d’emploi ou des risques en cas d’utilisation inappropriée ne peuvent être obtenus, selon les cas, que sur prescription d’un médecin, d’un dentiste ou d’une sage-femme. Ils sont dits médicaments à prescription médicale obligatoire (PMO, Rx). Ils sont classés en différentes catégories en fonction de leurs modalités de prescription et de vente :

– Les médicaments sur liste I (une seule délivrance avec la même ordonnance sauf mention expresse du médecin) et II (renouvellement possible quantité nécessaire à un mois de traitement pour une durée maximale de 12 mois). – Les stupéfiants : une vingtaine de médicaments, dont la morphine et ses dérivés, dont la délivrance est soumise à des règles très strictes (ordonnance sécurisée , numéro de lot et un carré de micro-lettres interdisant sa falsification, avec une quantité délivrée limitée à 7, 14 ou 28 jours de traitement).

En l’absence d’inscription sur ces listes, un médicament est dit « de prescription médicale facultative » (PMF), voire OTC (disponible en libre-accès dans l’officine).

Par dérogation, les pharmaciens d’officine sont autorisés à prescrire et administrer à certaines populations les vaccins mentionnés dans le calendrier vaccinal, les vaccins contre la grippe saisonnière et contre la COVID-19. Ils peuvent également délivrer sans ordonnance certains médicaments de prescription médicale obligatoire dans le cadre de la prise en charge des angines et des cystites à l’officine, après avoir effectué un test (TROD).

Certains médicaments à prescription restreinte peuvent être dispensés au public par une pharmacie à usage intérieur (PUI). Ils sont inscrits sur la liste dite de « rétrocession ».

Les médicaments à prescription restreinte

Ce terme regroupe cinq catégories de médicaments, appartenant à la liste I :

· Les médicaments réservés à l’usage hospitalier (RH): ils ne peuvent être prescrits, délivrés et utilisés qu’à l’hôpital.

· Les médicaments à prescription hospitalière : ils ne peuvent être prescrits qu’à l’hôpital. Ils sont délivrés dans n’importe quelle pharmacie ou, pour certains, dans les pharmacies hospitalières seulement.

· Les médicaments à prescription initiale hospitalière : la première prescription doit obligatoirement être rédigée à l’hôpital, mais les ordonnances de renouvellement peuvent être rédigées par un médecin de ville. La délivrance des médicaments est possible, selon les cas, en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville. Dans certains cas, le nombre de renouvellements est limité et une nouvelle prescription hospitalière est nécessaire après un délai variable (un an généralement).

· Les médicaments à prescription réservée à certains spécialistes. Il s’agit de médicaments difficiles à utiliser ou traitant des maladies complexes. Ils sont délivrés selon les cas en pharmacie hospitalière ou en pharmacie de ville.

· Les médicaments à surveillance particulière : les patients traités par ce type de médicaments doivent être régulièrement surveillés (prises de sang, examens complémentaires, consultations plus fréquentes). L’ordonnance ne pourra être renouvelée que si ces règles de surveillance sont respectées.

La directive 2001/83/CE inclut des articles dédiés aux conditions de prescription et de délivrance

Selon l’article 70 de la directive 2001/83 :

« 1. Lorsqu’elles autorisent la mise sur le marché d’un médicament, les autorités compétentes précisent la classification du médicament en:

— médicament soumis à prescription médicale,

— médicament non soumis à prescription.

Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l’article 71, para graphe 1. 2.

Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:

a) médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou non renouvelable;

b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;

c) médicaments sur prescription médicale dite «restreinte», réservés à certains milieux spécialisés ».

Ces points sont également repris dans la réglementation française (article R5121-36 pour les conditions de prescription et article R5121-77 et suivants pour les médicaments soumis à prescription restreinte).

Selon les articles R5121-77 et suivants du CSP, c’est l’AMM qui définit les conditions de prescription et de délivrance d’un médicament.

L’AMM d’un médicament soumis à prescription restreinte peut, pour tout ou partie des risques liés à son utilisation, imposer au prescripteur de mentionner sur l’ordonnance qu’il a informé le patient de ces risques.

Lorsque la spécialité de référence d’une spécialité générique est classée dans une catégorie de médicaments soumis à prescription restreinte, l’AMM de la spécialité générique procède au même classement.

Enfin, la loi n°2020-1525 du 7 décembre 2020 d’accélération et de simplification de l’action publique, reprise dans l’article L5123-2 du CS,P illustre une volonté d’externaliser les médicaments vers les officines de ville. Selon l’article L5123-2 toute demande d’inscription sur la liste des collectivités d’une spécialité n’étant pas classée dans la catégorie des médicaments réservés à l’usage hospitalier devra être accompagnée d’une demande d’inscription sur la liste ville ».

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments.

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

Rétrocession

La rétrocession de médicaments hospitaliers aux patients ambulatoires en France

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En France, l’officine de ville est le lieu de droit commun de dispensation aux patients ambulatoires des médicaments non réservés à l’usage hospitalier.  

La rétrocession est la dispensation des médicaments aux patients ambulatoires par les pharmacies à usage intérieur (PUI), par dérogation ou en complément du circuit officinal ; elle se justifie par des raisons de santé publique/sécurité sanitaire énumérées dans le code de la santé publique.  

D’après les articles L5126-6 et R5126-58 du Code de la Santé Publique, et la page dédiée du site de l’ANSM, les médicaments doivent satisfaire aux critères suivants pour être rétrocédables : 

  •  ne pas être réservés à l’usage hospitalier (statut RH),  
  • présenter des contraintes particulières de dispensation, ou d’administration, 
  • avoir des exigences liées à la sécurité de l’approvisionnement,  
  • nécessiter un suivi de la prescription ou de la délivrance.  

Ils sont inscrits sur cette liste pour des raisons de santé publique, dans l’intérêt des patients. 

La liste de rétrocession, initialement établie en 2004 et gérée par le Ministère chargé de la santé jusqu’en 2021, a été construite initialement sur la base de la pratique et des besoins. 

La gestion de cette liste a ensuite été transférée à l’ANSM fin 2021(décret n° 2021-1531 du 26 novembre 2021). Elle est désormais complétée par des médicaments génériques de spécialités de référence déjà inscrites, ou par quelques nouveaux médicaments dont l’ANSM estime que leur dispensation en PUI présente une valeur ajoutée du fait de raisons de sécurité d’emploi ou d’approvisionnement. Ces médicaments bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) ou d’une autorisation d’importation (AI). L’ANSM a émis de souhait de rationnaliser cette liste en n’y conservant que les médicaments ayant légitimité à bénéficier de ce circuit de distribution. 

Sont publiées sur le site de l’ANSM des décisions d’inscription sur la liste de rétrocession tous les 15 jours environ, en fonction du flux des AMM octroyées. Une liste de rétrocession consolidée et actualisée est également disponible (on y retrouve des antibiotiques/antifongiques, des anticancéreux/immunosuppresseurs, antiviraux, médicaments dérivés du plasma etc…). 

D’autres médicaments peuvent être rétrocédés sans être nommément inscrits sur la liste de rétrocession. Il s’agit des catégories de médicaments suivantes : préparations magistrales ou hospitalières, médicaments bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel.  

L’objectif du dispositif de rétrocession est de permettre aux patients d’avoir accès à certains traitements malgré leurs contraintes de distribution, de dispensation ou d’administration, ou qui nécessitent un suivi particulier de la prescription ou de la délivrance, sans être hospitalisé. 

Le passage en ville de spécialités pour lesquelles nous avons un certain recul au bout de quelques années de commercialisation s’accompagne logiquement de la radiation de la liste de rétrocession. 

Atessia accompagne les laboratoires pharmaceutiques dans la stratégie de définition ou modification des conditions de prescription et délivrance de leurs médicaments. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques.