Lorsqu’une substance est identifiée par un code « E », le réflexe consiste souvent à la ranger dans la catégorie des additifs alimentaires. Pourtant, certaines de ces substances sont également utilisées dans les médicaments en tant qu’excipients.
Dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), sorbitol (E420), saccharine (E954), érythrosine (E127), sulfites ou benzoates, ces substances peuvent également entrer dans la composition de médicaments, où elles sont alors utilisées comme excipients afin d’assurer des rôles variés dans les formulations tels qu’agent opacifiant, édulcorant, colorant, conservateur, etc.
Pour autant, additif alimentaire et excipient pharmaceutique ne sont pas deux appellations interchangeables. Derrière une même substance se trouvent deux cadres réglementaires, deux logiques d’évaluation et des exigences différentes.
Une fonction similaire, mais deux logiques réglementaires distinctes
À première vue, additif alimentaire et excipient pharmaceutique semblent répondre à une définition proche.
Dans le domaine alimentaire, le règlement (CE) n° 1333/2008 définit l’additif alimentaire comme une substance qui n’est normalement ni consommée comme aliment en soi ni utilisée comme ingrédient caractéristique d’une denrée et qui est intentionnellement ajoutée à celle-ci dans un but technologique. Conservateurs, colorants, édulcorants ou antioxydants en constituent quelques exemples.
Dans le domaine pharmaceutique, la directive 2001/83/CE retient une définition différente et particulièrement large de l’excipient : il s’agit de tout composant d’un médicament autre que la substance active et les matériaux d’emballage.
Dans les deux cas, la substance peut remplir une fonction technologique : donner une couleur, améliorer le goût, stabiliser une formulation, faciliter sa fabrication ou sa conservation, etc.
La ressemblance s’arrête toutefois là.
Dans le secteur alimentaire, l’évaluation porte principalement sur l’exposition du consommateur dans le cadre d’un usage alimentaire. Les conditions d’autorisation, les catégories de produits concernées et les niveaux d’utilisation autorisés sont définis dans un cadre spécifique. Les additifs autorisés doivent par ailleurs respecter des critères de pureté et des spécifications harmonisées au niveau européen, notamment définis par le règlement (UE) n° 231/2012 établissant les spécifications des additifs alimentaires énumérés aux annexes II et III du règlement (CE) n° 1333/2008.
Dans le secteur pharmaceutique, la logique est différente. L’excipient est évalué dans le contexte du produit fini, en tenant compte notamment de sa qualité pharmaceutique, de la voie d’administration du médicament (orale, parentérale, inhalée, etc.), de la population exposée, de la dose administrée et du rapport bénéfice-risque global du médicament.
Au-delà de la substance elle-même, les exigences applicables à sa fabrication et à son contrôle diffèrent également selon le cadre d’utilisation. Dans le secteur pharmaceutique, les excipients font l’objet d’attentes spécifiques en matière de qualité et de maîtrise des risques. Les titulaires d’AMM doivent notamment démontrer que les excipients utilisés sont adaptés à leur usage pharmaceutique et que leur fabrication présente un niveau de maîtrise approprié, conformément aux principes définis dans les lignes directrices européennes relatives à l’évaluation formalisée du risque des excipients. D’autres sujets réglementaires peuvent également entrer en ligne de compte, tels que la maîtrise des impuretés élémentaires, des nitrosamines ou d’autres contaminants potentiels. Ces exigences illustrent une nouvelle fois qu’une substance acceptable dans un contexte alimentaire ne peut être transposée automatiquement dans le domaine pharmaceutique.
« Autorisé dans l’alimentation » ne signifie pas automatiquement « acceptable dans un médicament ».
La présence d’une substance parmi les additifs alimentaires autorisés ne constitue pas, à elle seule, une démonstration de son acceptabilité comme excipient pharmaceutique.
Pourquoi ? Parce que le contexte d’exposition n’est pas nécessairement comparable.
Pour un médicament, plusieurs paramètres doivent notamment être pris en considération : la quantité d’excipient administrée, la posologie et la durée du traitement, la voie d’administration, les caractéristiques de la population cible – enfants, personnes âgées ou patients présentant certaines pathologies –, mais aussi la fonction de l’excipient et ses caractéristiques de qualité.
La question réglementaire n’est donc pas simplement de savoir si la substance est autorisée mais plutôt de répondre à : « Son utilisation est-elle acceptable dans ce médicament précis, à cette quantité, par cette voie d’administration et pour cette population ? »
Cette nuance peut avoir des conséquences très concrètes lors de la constitution d’un dossier d’AMM, d’une reformulation, d’un changement de fournisseur ou encore de l’analyse de la conformité des informations produit.
Derrière le terme « excipient », des substances parfois loin d’être neutres
Le terme « excipient » est parfois associé, à tort, à l’idée d’une substance totalement inactive, dépourvu de tout effet pharmacologique.
Dans le médicament, certains excipients sont susceptibles d’avoir des effets connus chez certaines catégories de patients ou dans certaines conditions d’utilisation. C’est la raison pour laquelle les autorités européennes ont défini une liste d’« excipients à effet notoire », pour lesquels une information spécifique doit être portée à la connaissance des patients dans l’étiquetage ou la notice.
Cette notion est particulièrement intéressante car elle illustre l’une des différences fondamentales entre les secteurs alimentaire et pharmaceutique. Dans le médicament, la question ne se limite pas à l’autorisation d’utilisation d’une substance. Il faut également s’assurer que le patient dispose de toutes les informations nécessaires pour utiliser le produit en toute sécurité.
Parmi les excipients à effet notoire figurent notamment l’aspartame, le sorbitol, l’éthanol, le propylène glycol, le lactose, certains colorants azoïques, les sulfites, le sodium ou encore le potassium. Leur présence peut conduire à l’ajout de mentions spécifiques dans la notice afin d’informer certaines populations à risque ou de signaler des précautions particulières d’emploi.
Cette approche rappelle qu’un excipient n’est pas nécessairement synonyme d’innocuité absolue. Même lorsqu’il ne contribue pas à l’effet thérapeutique recherché, il peut soulever des questions de tolérance, d’information du patient ou de gestion du risque qui doivent être prises en compte dès le développement du médicament et tout au long de son cycle de vie.
Pour les laboratoires, l’enjeu ne consiste donc pas uniquement à sélectionner un excipient adapté sur le plan technologique. Il s’agit également de vérifier les conséquences réglementaires de ce choix, notamment sur la documentation qualité, les informations produit et les obligations d’information du patient.
Trois exemples permettent de l’illustrer :
- Le dioxyde de titane (E171)
Le dioxyde de titane constitue probablement l’exemple le plus emblématique des divergences possibles entre les cadres alimentaire et pharmaceutique. Le dioxyde de titane a longtemps été utilisé comme colorant alimentaire sous la dénomination E171.
En 2021, l’EFSA -l’Autorité européenne de sécurité des aliments – a conclu que le dioxyde de titane ne pouvait plus être considéré comme sûr en tant qu’additif alimentaire, notamment parce qu’un risque lié à la génotoxicité ne pouvait être exclu. Cette évaluation a conduit l’Union européenne à retirer son autorisation dans l’alimentation en 2022.
Pour autant, la substance est restée provisoirement utilisable dans les médicaments car son usage pharmaceutique répond à des enjeux différents. Dans certains médicaments, le dioxyde de titane n’assure pas seulement une fonction esthétique : ses propriétés d’opacification peuvent notamment contribuer à protéger une formulation de la lumière et éviter ainsi une dégradation.
L’EMA a ainsi souligné les difficultés techniques liées à son remplacement et les conséquences potentielles d’une substitution généralisée sur la qualité, la sécurité, l’efficacité et la disponibilité des médicaments. Les travaux européens menés en 2024 ont notamment mis en évidence que les alternatives testées ne présentaient pas nécessairement des performances équivalentes sur l’ensemble des critères pharmaceutiques pertinents.
L’aspartame est généralement connu comme édulcorant alimentaire. Il peut également être utilisé dans certains médicaments, notamment pour améliorer l’acceptabilité des formes orales en masquant notamment l’amertume de la substance active.
Or l’aspartame constitue une source de phénylalanine, ce qui n’est pas sans conséquences pour les patients atteints de phénylcétonurie. A ce titre, il est donc considéré comme un excipient à effet notoire.
Dans le cadre pharmaceutique européen, sa présence entraîne donc une information spécifique dans la notice. Le référentiel européen prévoit cette information dès lors que l’aspartame est présent dans un médicament administré par voie orale.
Le sujet ne consiste donc plus uniquement à déterminer si l’aspartame peut remplir la fonction technologique recherchée. Il faut également anticiper l’information du patient et les conséquences sur les informations produit.
Cet exemple montre qu’une substance parfaitement identifiée dans le secteur alimentaire peut nécessiter, dans le contexte pharmaceutique, des exigences documentaires et de communication spécifique auprès des patients.
Le sorbitol est un autre exemple particulièrement intéressant. Le sorbitol constitue un bon exemple de la manière dont un excipient peut faire l’objet d’exigences réglementaires spécifiques malgré son utilisation largement répandue dans l’alimentation et les médicaments.
Dans le cadre pharmaceutique, il figure parmi les excipients à effet notoire. Le référentiel européen prévoit plusieurs mentions d’information selon les conditions d’utilisation du produit. Certaines d’entre elles concernent notamment les patients atteints d’intolérance héréditaire au fructose ainsi que les effets gastro-intestinaux susceptibles d’être observés dans certains contextes d’exposition.
Cet exemple montre que l’évaluation réglementaire d’un excipient ne repose pas uniquement sur son identité ou sur son historique d’utilisation. Elle s’appuie également sur les conditions d’utilisation du médicament et sur les informations nécessaires à la bonne prise en charge du patient.
Les questions que se posent aujourd’hui les laboratoires pharmaceutiques
Lorsqu’une substance est également connue comme additif alimentaire, plusieurs questions peuvent rapidement se poser :
- Une évolution du statut alimentaire d’une substance doit-elle déclencher une réévaluation de son utilisation pharmaceutique ?
- Comment documenter le maintien ou le remplacement d’un excipient ?
- À quel moment faut-il anticiper un risque réglementaire futur ?
- Quelles conséquences pour les dossiers d’AMM, les variations ou l’information des patients ?
- Comment arbitrer entre exigences réglementaires, contraintes industrielles et continuité de l’approvisionnement ?
Les réponses dépendent souvent du produit concerné, du contexte réglementaire et des données disponibles.
Là où Atessia peut vous accompagner
Les sujets liés aux excipients sont rarement purement techniques ou purement réglementaires.
Ils se situent à l’intersection de plusieurs enjeux : formulation, affaires réglementaires, qualité, supply chain et gestion du cycle de vie des produits.
Atessia vous accompagne dans l’analyse de l’impact réglementaire de la sélection d’un excipient, l’évaluation des options envisageables, la documentation des arbitrages retenus ou encore l’anticipation des évolutions susceptibles d’affecter un portefeuille de produits.
En matière d’excipients, une substance apparemment banale peut cacher une problématique réglementaire beaucoup plus complexe qu’il n’y paraît.
Article rédigé par Lise CHOCHON, Coordinatrice Veille réglementaire & Marketing digital
