Le risque Nitrosamines : un enjeu majeur pour l’industrie pharmaceutique

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Depuis 2018, le risque de contamination des médicaments par des impuretés de type nitrosamines s’est imposé comme l’un des sujets les plus sensibles en matière de qualité pharmaceutique. Ce qui n’était au départ qu’un signal isolé est devenu un véritable enjeu réglementaire mondial, mobilisant autorités, industriels et laboratoires de contrôle. Comprendre ce risque, ses origines et ses implications est désormais indispensable pour tout acteur du médicament.

1. D’où vient le risque nitrosamines ?

Les nitrosamines sont des composés classés comme potentiellement cancérogènes. Elles peuvent se former dans certaines conditions chimiques, notamment en présence :

  • d’un agent nitrosable : précurseur (ex. amine secondaire, tertiaires, quaternaire et sel d’ammonium),
  • d’un agent nitrosant (ex. nitrites),
  • d’un environnement favorable (pH acide, température élevée, phase aqueuse, impuretés).

Il existe 2 principaux types de nitrosamines :

  • les nitrosamines génériques : petites molécules, non spécifiques (ex : NDBA, NDEA, NDIPA, NDMA, NEIPA et NMBA1)
  • les nitrosamines spécifiques des principes actifs ou de leurs impuretés = NDSRI (Nitrosamine Drug-Related Impurity). Celles-ci englobent :
  • les impuretés issues de la nitrosation d’un principe actif = N-nitroso impurity (i.e. NO-API) ;
    • les impuretés issues de la nitrosation d’une impureté d’un principe actif.

En raison de leur structure, environ 40 % des principes actifs pharmaceutiques et environ 30 % des impuretés de principes actifs pharmaceutiques seraient des précurseurs de nitrosamines2.

Leur détection dans plusieurs médicaments de la famille des « sartans » (valsartan, candésartan, irbésartan, losartan et olmésartan) a mis en lumière un risque jusque-là sous-estimé : la possibilité de formation de ces impuretés au cours de la synthèse, pendant la fabrication, ou même lors du stockage de la substance active et du produit fini.

2. Un cadre réglementaire renforcé

Face à l’ampleur du problème, les autorités – EMA, FDA, Santé Canada– ont rapidement exprimé leurs attentes. En Europe, l’EMA et le CMDh ont publié une série de lignes directrices et de questions-réponses (Q&A) imposant aux titulaires d’AMM une démarche structurée en trois étapes (reprise par les autorités nationales compétentes de la plupart des Etats membres de l’UE) :

Étape 1 – Évaluation du risque & déclaration aux autorités

Chaque substance active et chaque produit fini doit faire l’objet d’une analyse approfondie des sources potentielles de nitrosamines telles qu’identifiées dans le document Q&A (EMA/409815/2020).

Étape 2 – Analyses confirmatoires & déclaration aux autorités

En cas de risque identifié, des méthodes validées doivent être mises en œuvre pour confirmer ou infirmer la présence de nitrosamines.

Étape 3 – CAPA court, moyen, long terme

Si une nitrosamine est détectée à des teneurs supérieures à 10 % de l’AL (la limite acceptable) calculée sur la base de l’AI (la dose acceptable), l’industriel doit proposer des mesures correctives (CAPA), par exemple :

  • modification du procédé de fabrication,
  • changement de fournisseur de matière première,
  • changement du conditionnement primaire,
  • renforcement des contrôles,
  • mise à jour du dossier réglementaire.

Ces exigences s’appliquent aux médicaments chimiques, biologiques, à base de plantes et radiopharmaceutiques.

Le Q&A (EMA/409815/2020)décrit quand et comment soumettre les résultats des rapports des étapes 1 et 2. Les templates permettant de formaliser ces déclarations sont disponibles sur les sites de l’EMA, du CMDh et des autorités nationales compétentes européennes.

La conformité à ces exigences est l’objet de contrôles réguliers par les autorités, y compris lors des inspections.

3. Définition des paramètres et tests toxicologiques 

Les définitions des paramètres et tests toxicologiques suivant sont détaillés dans l’ICH M7 “Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk” (Rev2) :

AI = Acceptable Intake= Dose Acceptable – en ng/jour

L’AI est la quantité maximale admissible (en masse), habituellement pour un jour, calculée pour un produit donné, à partir de données de toxicité (notamment la TD50).

L’AI est associée à un risque de cancer négligeable.

L’AI est basée sur le pouvoir carcinogène d’un produit (TD50).

L’AI est applicable à toutes les voies d’administration d’un produit.

TD50 = Toxical Dose 50 = Dose Toxicologique 50 (médiane) – en mg/kg

TD50 est la dose donnant 50% d’incidences de tumeur chez l’animal (équivalent à un niveau de probabilité de risque de cancer de 1:2).

AL = Acceptable Limit = Limite Acceptable = critère d’acceptation – en ng/g (ppb)

L’AL est la concentration maximale acceptable d’une impureté dans une substance médicamenteuse ou un produit pharmaceutique, dérivée de la dose acceptable (= AI) et de la dose journalière du médicament (= MDD pour Maximum Daily Dose).

4. Textes de référence européens : un cadre réglementaire en constante évolution

La gestion du risque nitrosamine s’appuie aujourd’hui sur un ensemble solide de textes européens, régulièrement mis à jour pour intégrer les avancées scientifiques et les retours d’expérience des autorités. L’EMA et l’EDQM ont publié plusieurs documents structurants, dont :

  • le “Questions & Answers on Nitrosamine Contamination”(EMA), véritable socle réglementaire détaillant les attentes en matière d’évaluation du risque, de tests confirmatoires et de stratégies de réduction/minimisation du risque ;
  • les lignes directrices du CMDh, qui précisent les obligations applicables aux titulaires d’AMM, notamment les échéances de soumission des évaluations de risque et des variations.
    • les monographies de l’EDQM :
      • Monographies spécifiques concernant les cinq substances actives initialement concernées (valsartan, candésartan, irbésartan, losartan et olmésartan)
    • Monographie générales révisées : Un paragraphe dédié « N-Nitrosamine » a ainsi été ajouté sous la rubrique « Production » :
    • Monographie générale n°2034 « Substances pour usage pharmaceutiques”
    • Monographie générale n°2619 « Préparations pharmaceutiques »

6 procédures analytiques de dosage des nitrosamines dérivées de la substance active (NDSRI) et des contaminants issus des intermédiaires de fabrication développées par les OMCL (laboratoires officiels de contrôle des médicaments) sont publiées sur le site de l’EDQM (Nitrosamine testing activities of the OMCL Network – European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare).

Ces textes constituent un référentiel incontournable en Europe pour les industriels, qui doivent non seulement s’y conformer, mais aussi assurer une veille active afin d’anticiper les évolutions réglementaires. La dynamique actuelle montre clairement que les autorités européennes continueront d’affiner leurs exigences, renforçant la nécessité d’une approche proactive et documentée.

5. Une vigilance qui s’inscrit dans la durée
  • Les autorités réglementaires européennes (EMA/CMDh/EDQM) n’ont eu de cesse d’ajuster leurs recommandations afin de maîtriser les risques, sur la base des connaissances scientifiques acquises sur le sujet « en temps réel »,ce qui a fortement déstabilisé toute la filière du médicament (fabricants de PA, fabricants de PF/TAMM).
  •  Les textes réglementaires européens de référence évoluent régulièrement et rapidement ; il convient que les TAMM suivent leurs évolutions « en temps réel » pour s’adapter. Des outils (ex : questionnaires) sont mis à la disposition des TAMM pour les accompagner dans la réalisation des analyses de risques requises par les autorités.

Les industriels doivent donc maintenir une surveillance continue, intégrer ce risque dans leur système qualité et suivre les évolutions réglementaires.

Conclusion

Le risque nitrosamines a profondément transformé la manière dont l’industrie pharmaceutique aborde la maîtrise des impuretés dans les médicaments. Au-delà de la conformité réglementaire, il s’agit d’un enjeu de confiance et de sécurité pour les patients. Les entreprises qui adoptent une approche proactive, scientifique et documentée seront les mieux armées pour répondre aux attentes des autorités et garantir la qualité de leurs produits.

Atessia accompagne les industriels dans leur stratégie de mise en conformité.

1. NDBA : N-nitrosodibutylamine ; NDEA : N‑nitrosodiéthylamine ; NDIPA : N-nitroso-diisopropylamine ; NDMA : N-nitrosodiméthylamine ; NEIPA : N-nitroso-éthyl-isopropylamine ; NMBA : acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique.

2. Schlingemann et al. J. Pharm Sci. 112 (2023), 1287 1304


Sources :

CMDh/412/2019: CMDh practical guidance for Marketing Authorisation Holders of nationally authorised products (incl. MRP/DCP) in relation to the Art. 5(3) Referral on Nitrosamines

EMA/409815/2020: « Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products.

EMA/144509/2025 : Nitrosamine impurities in human medicines

ICH M7(R2) Guideline on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk



Article rédigé par Alison Hewat

Mise en œuvre d’ICH Q12 en Europe : où en sommes-nous ?

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En quoi consiste la ligne directrice ICH Q12 ?

La ligne directrice ICH Q12  « Guideline on technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management » vise principalement à fournir un cadre facilitant la gestion des modifications post‑approbation relatives au Module 3 du dossier d’Autorisation de mise sur le marché (AMM), ou modifications « CMC », de manière plus prévisible et plus efficace.

Cette ligne directrice et ses annexes ont été adoptées par le Comité des Médicaments à Usage Humain (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) de l’EMA en janvier 2020.

Ce texte tend à promouvoir l’innovation et l’amélioration continue, et à renforcer l’assurance qualité et la fiabilité de l’approvisionnement des produits, y compris la planification proactive des ajustements de la chaîne logistique dans un contexte de transparence entre l’industrie pharmaceutique et les autorités de santé.

Il s’efforce également de promouvoir, pour les régulateurs (évaluateurs et inspecteurs), une meilleure compréhension des systèmes de management de la qualité (SMQ) pharmaceutique des demandeurs pour la gestion des modifications CMC post-AMM en vue de minimiser les variations réglementaires dans un contexte international.

Enfin, il complète les lignes directrices ICH Q8 à ICH Q11 offrant des opportunités pour une approche basée sur la connaissance scientifique et le risque  pour évaluer les changements tout au long du cycle de vie du médicament :

  • ICH Q8 « Pharmaceutical Development » / ICH Q11 « Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) » : se concentrent sur les premières phases du cycle de vie du produit (développement, enregistrement et lancement) ;
  • ICH Q9 « Quality Risk Management » (QRM) : décrit les principes et les outils pour la gestion du risque qualité pouvant être appliqués à différents niveaux ;
  • ICH Q10 « Pharmaceutical Quality System » (PQS) : décrit un modèle évolutif d’un système de gestion de la qualité pouvant être mis en œuvre tout au long du cycle de vie du produit.

ICH Q12 vise à démontrer comment une meilleure connaissance des produits et des procédés peut contribuer à déterminer plus précisément quelles modifications post‑approbation nécessitent effectivement une soumission réglementaire.

Pour ce faire, la version finale du texte adoptée par l’ICH en novembre 2019 présente 4 outils réglementaires et 4 facilitateurs réglementaires, accompagnés de principes directeurs, destinés à harmoniser au niveau mondial la gestion des modifications CMC post‑AMM (cf. Tableau 1).

Tableau 1 : Outils et des facilitateurs réglementaires ICH Q12

Outils réglementairesCatégorisation des modifications CMC postérieures à l’autorisationFacilitateurs réglementairesSystème Qualité Pharmaceutique (PQS) et Gestion de des Changements
Conditions Etablies (ECs)Lien entre l’Evaluation Réglementaire et l’Inspection
Protocole de Gestion des Modifications Après Autorisation (PACMP)Approches Structurées pour les Modifications CMC Après Autorisation Fréquentes
Document de Gestion du Cycle de vie du Produit (PLCM)Approches en matière de Données de Stabilité pour Soutenir l’Evaluation des Modifications CMC


Vers une mise en œuvre facilitée des pleines possibilités offertes par ICH Q12

En mars 2020, soit deux mois après l’adoption de la ligne directrice ICH Q12 par le CHMP, la Commission Européenne et l’EMA ont publié une note explicative relative à la mise en œuvre avec des restrictions dans l’Union Européenne (i.e. l’ICH Q12 Step 5).

Au moment de la publication de cette note, des différences conceptuelles entre le contenu de l’ICH Q12 et le cadre juridique de l’UE ont été identifiées comme pouvant représenter un frein à la mise en œuvre totale de cette nouvelle ligne directrice en Europe ; ces différences ne permettant pas une application complète de la flexibilité opérationnelle et réglementaire définie dans l’ICH Q12.

En particulier, les approches scientifiques supplémentaires fondées sur le risque pour définir les conditions établies (Established Conditions – EC, cf. chapitre 3 de l’ICH Q12) et les catégories de notification associées, ainsi que le document de gestion du cycle de vie du produit (Product Lifecycle Management – PLCM, cf. chapitre 5 de l’ICH Q12), n’étaient pas considérées comme compatibles avec le cadre juridique l’UE relatif aux variations* en vigueur à cette époque.

Suite à la révision du règlement sur les modifications applicable depuis le 1er janvier 2025 en Europe, la Commission européenne a adopté et publié le 22 septembre 2025 la version finale des lignes directrices sur les détails des différentes catégories de modifications et le fonctionnement des procédures (applicables à partir du 15 janvier 2026). Ce règlement est ainsi désormais compatible avec l’ICH Q12 pour les sujets le concernant (cf. Tableau 2).

En ce qui concerne le système de qualité pharmaceutique (Pharmaceutical Quality System – PQS, cf. chapitre 6 de l’ICH Q12) et la gestion des changements, ainsi que le lien entre l’évaluation réglementaire et l’inspection (cf. chapitre 7 de l’ICH Q12), certaines clarifications supplémentaires concernant la démonstration et l’évaluation de l’efficacité du système de management de la qualité (SMQ) ainsi que la communication entre autorités réglementaires nécessitent encore une réflexion plus approfondie lors de la mise en œuvre de la ligne directrice (cf. Tableau 2).

Tableau 2 : Evolutions réglementaires européennes versus principaux outils/concepts ICH Q12

Principaux outils/concepts – ICHQ12Ligne directrices variations (2013)Ligne directrices variations (2025)Commentaires
Chapitre 2 – Catégorisation des Modifications CMC Postérieures à l’AutorisationGreen check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Lignes directrices 2025 : ajout d’outils réglementaires additionnels compatibles ICH Q12 (QbD, PACMP, PLCM) dans cat. Q.I.e & Q.II.g
Chapitre 3 – Conditions Etablies (ECs)Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Les ECs reflètent généralement les informations et caractéristiques de qualité soumises à variation.
Chapitre 4 – Protocole de Gestion des Modifications Après Autorisation (PACMP)Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Lignes directrices 2025 : > Substance active : cat. Q.I.e.2 à Q.I.e.5 > Produit fini : cat. Q.II.g.2 à Q.II.g.5
Chapitre 5 – Document de Gestion du Cycle de vie du Produit (PLCM)Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Green check mark emoji icon and red cross mark icon, approval and denial button signs. Glossy square symbols with white tick and white X inside. Isolated vector illustration.Lignes directrices 2025 : > Substance active : cat. Q.I.e.6 à Q.I.e.8 > Produit fini : cat. Q.II.g.6 à Q.II.g.8
Chapitre 6 – Système Qualité Pharmaceutique (PQS) et Gestion de des Changements––cf. ICH Q10 (PQS) & BPF (chapitre 1) – clarifications attendues
Chapitre 7 – Lien entre l’Evaluation Réglementaire et l’Inspection––clarifications attendues
Chapitre 8 – Approches Structurées pour les Modifications CMC Postérieures à l’Autorisation Fréquentes––clarifications attendues
Chapitre 9 – Approches en matière de Données de Stabilité pour Soutenir l’Evaluation des Modifications CMC––cf. draft ICH Q1 – clarifications attendues

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Pour conclure, les évolutions de la réglementation européenne tendent à rendre effective la mise en œuvre de l’ICH Q12 afin de bénéficier de l’ensemble des progrès envisagés dans ce texte et ainsi faciliter la gestion des modifications CMC postérieures à l’autorisation de mise sur le marché de manière plus prévisible et plus efficace.

Par ailleurs, une future révision de la ligne directrice ICH Q12 sera à prévoir une fois la ligne directrice ICH M4Q(R2) « CTD on Quality » adoptée par le CHMP en Europe afin notamment d’en modifier l’annexe 1 (relative aux sections du CTD contenant des ECs).

* EC Variations Guidelines (2013) = Lignes directrices relatives aux caractéristiques des différentes catégories de modifications, au déroulement des procédures prévues aux chapitres II, II bis, III et IV du règlement (CE) n o 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires et à la documentation à soumettre en vertu de ces procédures (2013/C 223/01)

** EC Variations Guidelines (2025)= Lignes directrices relatives aux caractéristiques des différentes catégories de modifications, au déroulement des procédures prévues aux chapitres II, II bis, III et IV du règlement (CE) no1234/2008 de la Commission concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et à la documentation à soumettre en vertu de ces procédures (C/2025/5045)


Sources :

– ICH – Quality Guidelines

– EMA – Guidance on the application of the revised variations framework


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Réglementaires CMC

La Procédure Centralisée

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La procédure centralisée est définie par le Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant l’Agence européenne des médicaments (EMA).

Cette procédure permet d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) unique, délivrée par la Commission européenne, valable dans l’ensemble des États membres de l’Union européenne ainsi que dans les États membres de l’Espace Économique Européen (EEE) : l’Islande, le Liechtenstein et la Norvège.

1/ Champ d’application

La procédure centralisée est obligatoire pour certaines catégories de médicaments, à savoir :

  • les médicaments de thérapie innovante (advanced therapies)
  • les médicaments issus des biotechnologies
  • les médicaments contenant une nouvelle substance active non autorisée utilisé dans le traitement du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), du cancer, des maladies neurodégénératives,  du diabète, des maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires  et des maladies virales
  • les médicaments désignés comme médicaments orphelins.

Elle est optionnelle pour d’autres catégories de médicaments qui, bien que ne relevant pas du champ obligatoire, peuvent présenter un intérêt à l’échelle européenne. Il s’agit :

  • des médicaments contenant une nouvelle substance active qui, au 20 mai 2004, n’était pas autorisée dans l’Union européenne
  • des médicaments constituant une innovation significative sur le plan thérapeutique, scientifique ou technique
  • des médicaments présentant un intérêt au niveau communautaire pour les patients.

Les médicaments génériques d’un médicament de référence autorisé dans l’Union peuvent également être éligibles à la procédure centralisée.

2/ Les acteurs impliqués

Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP), organe scientifique de l’EMA, est au cœur de la procédure centralisée. Pour s’acquitter des tâches en matière de pharmacovigilance, le CHMP s’appuie sur l’évaluation scientifique et les recommandations du Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC).

Les principaux acteurs sont :

  • Le demandeur : le titulaire du dossier d’AMM. 
  • Les rapporteurs et co-rapporteurs : deux États membres désignés par le CHMP pour évaluer le dossier et rédiger les rapports d’évaluation. 
  • Le CHMP : responsable de l’examen scientifique et de la formulation d’un avis sur le rapport bénéfice/risque du médicament. 
  • La Commission européenne : autorité compétente pour la décision finale d’AMM, sur la base de l’avis du CHMP. 

3/ Calendrier

La durée totale d’évaluation scientifique est de 210 jours, hors arrêts d’horloge (clock-stops) permettant au demandeur de répondre aux questions du CHMP.

Pré-soumission
Le demandeur peut organiser une réunion de pré-soumission (Pre-submission meeting) avec l’EMA. Ces réunions constituent une opportunité essentielle pour obtenir des avis procéduraux et réglementaires de l’Agence et s’assurer que le dossier est conforme aux exigences de la procédure centralisée.

Soumission et validation
Le dossier complet est soumis via le portail de l’EMA. Une validation technique est réalisée, portant sur la structure du dossier (eCTD), ainsi qu’une validation du contenu administratif et réglementaire. Une fois ces validations terminées, l’évaluation scientifique commence officiellement le Jour 1 (J1).

1er tour d’évaluation (J1 à J120)
Les rapporteurs et co-rapporteurs désignés par le CHMP réalisent leur première évaluation scientifique et rédigent un rapport d’évaluation préliminaire, consolidé avec les commentaires des autres membres du CHMP.

Une peer review est ensuite menée par le rapporteur et le co-rapporteur pour harmoniser les avis et finaliser la liste des questions à adresser au laboratoire. Le J120 marque le début de la période de clock-stop, pendant laquelle le laboratoire dispose généralement d’un délai pouvant aller jusqu’à trois mois pour préparer son document de réponses aux questions. Le temps de réponse n’est pas compté dans les 210 jours réglementaires.  

2ème tour d’évaluation (J121 à J210)

Après la période de clock-stop, le CHMP reprend l’évaluation scientifique sur la base des réponses fournies par le laboratoire (J121). Cette phase permet de vérifier que toutes les questions ont été correctement traitées et de finaliser le rapport d’évaluation (joint assessment) (J150).

Si certaines questions restent en suspens ou si un point nécessite clarification, le CHMP peut organiser un second clock-stop, pendant lequel le laboratoire fournit les informations complémentaires (J180).

Après ce second clock-stop, une oral explanation (explication orale) peut être organisée pour donner suite à une requête du demandeur ou à la demande du CHMP (J181). Cette audience est généralement organisée lorsque le CHMP conserve des objections majeures et permet au laboratoire de répondre directement aux points critiques soulevés par le comité.

Une fois toutes les réponses aux questions reçues, le rapport peut être finalisé et le CHMP adopte son avis final sur la balance bénéfice/risque du médicament (J210). Cet avis peut être positif, adopté soit par consensus, soit à la majorité absolue des membres, ou négatif. En cas d’avis négatif, le laboratoire a la possibilité de faire appel (re-examination) de la décision conformément aux procédures de l’EMA.

Décision de la Commission européenne
Lorsque l’avis du CHMP est positif, la Commission européenne dispose de 67 jours pour prendre la décision finale d’octroi de l’autorisation de mise sur le marché.

4/ En résumé

La procédure centralisée est la voie d’autorisation privilégiée et la plupart du temps obligatoire pour les médicaments innovants souhaitant une présence européenne. Elle garantit une évaluation scientifique harmonisée. Toutefois, sa complexité requiert une préparation stratégique solide et une expertise réglementaire confirmée. 

ATESSIA accompagne les entreprises pharmaceutiques dans la définition de leur stratégie d’enregistrement, la préparation et la soumission des dossiers en procédure centralisée, ainsi que dans la gestion des interactions avec l’EMA et la Commission européenne.

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes

Les médicaments « Over the counter » existent-ils en France ?

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Qu’est-ce qu’un médicament en accès direct ?

Les médicaments dits « Over The Counter » (OTC) ne constituent pas, une catégorie juridique de médicaments en droit français ou européen. Cette notion, importée des pays anglo-saxons, désigne les médicaments accessibles directement aux patients dans les lieux de dispensation autorisés. Ils favorisent l’automédication responsable et l’autonomie du patient.

En France, depuis le 1er juillet 2008, certains médicaments de médications officinales (MMO) peuvent être rendus directement accessibles au public dans les officines, sous conditions strictes. Ils sont appelés de plusieurs façons : « médicaments d’automédication », « médicaments en libre accès » ou encore « médicaments en accès direct ».

Un espace dédié en officine

L’article R4235-55 du Code de la santé publique (CSP) autorise les pharmaciens d’officine à présenter les MMO dans un espace dédié, clairement identifié et situé à proximité immédiate des postes de dispensation et d’alimentation du dossier pharmaceutique.

Leur dispensation reste soumise au contrôle effectif du pharmacien, dans le respect de l’obligation de conseil qui lui est imposé par le Code de déontologie et les bonnes pratiques de dispensation.

Critères d’éligibilité pour une inscription sur la liste des MMO

Pour être présentés en accès direct au public, les médicaments doivent être inscrits sur une liste établie par le Directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Selon l’article R5121-202 du CSP, cette inscription est soumise aux conditions suivantes :

  • Le médicament ne doit pas être soumis à prescription médicale obligatoire (ce qui exclut les médicaments classés sur les listes I et II des substances vénéneuses, les stupéfiants, ainsi que les médicaments à prescription restreinte) ;
  • Les indications thérapeutiques, la durée de traitement et les informations de la notice doivent permettre une utilisation sécurisée par le patient, sur conseil du pharmacien et sans prescription médicale : les symptômes doivent être facilement reconnaissables, et ne doivent pas risquer de cacher une affection grave ;
  • Le conditionnement (poids, volume, nombre d’unités de prise) doit être adapté à la posologie et à la durée de traitement recommandées dans la notice ;
  • Le médicament ne doit pas faire l’objet d’une interdiction ou restriction de publicité auprès du public pour des raisons de santé publique ;
  • Il ne doit pas figurer sur les listes prévues par l’article L162-17 du Code de la sécurité sociale, ouvrant droit à un remboursement par l’assurance maladie.

C’est donc tout un travail d’adaptation de l’AMM qui est à concevoir pour changer le statut d’un médicament.

Une démarche volontaire pour les titulaires d’AMM

L’inscription d’un médicament sur la liste des MMO résulte d’une procédure contradictoire initiée sur démarche volontaire des titulaires d’autorisation de mise sur le marché (TAMM).

La demande est adressée par mail à la Direction réglementation et déontologie. Le dossier se compose d’un formulaire accessible sur le site de l’ANSM. Le délai d’instruction du dossier est approximativement de 30 jours. 

Au préalable, les titulaires doivent s’assurer que l’AMM satisfait aux critères énoncées à l’article R5121-202 précité. À défaut, une modification préalable via une variation d’AMM de type II est requise.

Plusieurs scénarios sont possibles selon que :

  • Le médicament contient (ou non) une substance active ou une association déjà inscrite sur la liste des médicaments de médication officinale ;
  • L’indication du médicament est (ou non) prévue par la liste indicative des indications thérapeutiques acceptées pour un accès direct en officine, établies par l’ANSM.

Les pièces constitutives du dossier de demande sont précisées dans le document « Modalités de dépôt des demandes en vue d’ajouter, modifier ou supprimer un médicament de la liste des médicaments de médication officinale pouvant être présentés en accès direct au public », accessible sur le site de l’ANSM.

A la suite de l’examen de la demande, et conformément à l’article R5121-203, le Directeur Général de l’ANSM peut, par décision motivée, refuser l’inscription d’un médicament sur la liste des MMO pour tout motif de santé publique et notamment en cas de réévaluation de la balance bénéfice risque de la spécialité concernée. Il peut également suspendre ou retirer un médicament de la liste si ce dernier ne satisfait plus aux critères de l’article R5121-202 ou pour tout motif lié à la santé publique.

Une publicité autorisée auprès du grand public

Compte tenu des critères imposés par l’article R5121-202, ces médicaments satisfont aux conditions imposées par l’article L5122-6 du CSP et peuvent donc faire l’objet de publicité auprès du Grand Public, sous réserve de l’obtention d’un visa GP.  

Les recommandations ANSM précisent que la référence au fait qu’il s’agit d’un médicament de médication officinale reste possible sous réserve « qu’elle revêt un caractère sobre et informatif […] ». Cette mention ne peut constituer l’axe principal de la communication et ne doit pas être interprété dans sa forme comme « […] une accréditation ou un label officiels du message publicitaire ».

Les messages ou exergues ne doivent pas suggérer que le médicament est efficace ou sûr.

Conclusion : un équilibre entre accessibilité et sécurité

Le cadre réglementaire français permet aux pharmaciens d’officine de mettre à disposition directe du public certains médicaments non soumis à prescription médicale, à condition que leur AMM autorise une utilisation sécurisée sur conseil du pharmacien. Cette démarche, volontaire pour les titulaires d’AMM, s’inscrit dans un équilibre entre accessibilité des soins et sécurité des patients.

Atessia accompagne ses clients pour définir la stratégie et rédiger le dossier de passage en libre-accès.

Article rédigé par Arthur DI RUGGIERO, Consultant en Affaires réglementaires

Pour plus d’information : Médicaments en accès direct (MMO) – ANSM

Essais cliniques versus recherches impliquant la personne humaine (RIPH) : en quoi les industries pharmaceutiques sont-elles concernées par la loi Jardé en France ?

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La recherche médicale constitue un levier essentiel pour le développement de nouveaux traitements et pour l’amélioration continue de la prise en charge des patients.

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et pleinement appliquée depuis novembre 2016, constitue le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).

En France, cette recherche est régie par des dispositions strictes visant à protéger les participants et à garantir l’intégrité de la personne humaine. La loi Jardé, adoptée en mars 2012 et appliquée depuis novembre 2016, est le cadre juridique pour les recherches impliquant les personnes humaines (RIPH).  

Articulation entre la loi Jardé et le cadre européen des essais cliniques

Rappelons que les médicaments faisant l’objet d’essais cliniques sont encadrés en premier lieu par le règlement (UE) 536/2014 relatif aux essais cliniques (Clinical Trial Regulation – CTR), entré en vigueur le 31 janvier 2022. Ce règlement a abrogé et remplacé la directive 2001/20/CE. Depuis cette date, les essais cliniques sur les médicaments doivent être soumis via le Clinical Trials Information System (CTIS). Pour rappel, tout essai clinique disposant d’au moins un site investigateur encore actif en France au 31 janvier 2025 a dû faire l’objet d’une demande de transition vers le CTIS, par son promoteur. L’Avis aux promoteurs de l’ANSM apporte les aspects pratiques liés au dépôt de dossiers.

La loi Jardé ne se substitue pas au CTR, mais vient compléter le dispositif européen par des exigences nationales spécifiques, notamment en matière de protection des personnes, de consentement et d’information, de classification des recherches, et de procédures impliquant les Comités de Protection des Personnes (CPP).

D’autres dispositions réglementaires sont également à intégrer par les promoteurs, telles que les démarches sur la protection des données personnelles (RGPD, méthodologies de référence CNIL), les démarches relatives à l’utilisation de médicaments composés en tout ou partie d’organismes génétiquement modifiés (OGM) et les règles spécifiques applicables à certains produits de santé. En effet, selon la nature de l’objet de recherche, les dispositions applicables diffèrent. La loi Jardé couvre ainsi : les médicaments, les dispositifs médicaux (investigation clinique), les DMDIV (étude de performance), les produits de thérapie cellulaire, tissus, organes, les produits sanguins labiles (PSL), mais aussi certaines recherches portant sur les compléments alimentaires ou les cosmétiques.


Qu’est-ce que la loi Jardé ?

La loi Jardé, du nom du député Olivier Jardé, est un texte qui encadre les conditions dans lesquelles des recherches impliquant la personne humaine peuvent être menées en France. Elle remplace la loi Huriet-Sérusclat de 1988 et vise à renforcer la protection des participants tout en simplifiant et en harmonisant les procédures, en tenant compte du niveau de risque encouru.

Les principaux textes de référence incluent ainsi : 

  • L’ordonnance, dite « loi Jardé modifiée », relative aux recherches impliquant la personne humaine. 



Classification des RIPH  

Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont désignées par les termes « recherche impliquant la personne humaine ». 

Il existe trois types de RIPH : 

Catégorie Dispositions légales Cadre 
Catégorie 1 : Recherches interventionnelles comportant un risque pour les participants (intervention non justifiée par la prise en charge habituelle)Articles L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles nécessitent une autorisation préalable de l’ANSM et un avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP).
Catégorie 2 : Recherches interventionnelles avec des risques et des contraintes minimes *Article L1121-1 à L1121-17 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.
Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles (études observationnelles – risques négligeables)Article L1121-1-1 du CSP Elles requièrent un avis favorable d’un CPP, mais pas d’autorisation de l’ANSM.

* Les recherches portant sur des médicaments ne peuvent en principe pas relever de la catégorie 2, sauf cas très spécifiques définis réglementairement. Un arrêté donne les critères à respecter pour rester dans le champ des RIPH 2.



Quelles conséquences pour les industriels ?

Information et consentement des participants

L’objectif de la loi Jardé est de garantir la sécurité des participants. Une attention toute particulière est portée sur les notions de consentement libre et éclairé et d’information claire, compréhensible et loyale.

Les industriels, en tant que promoteurs, doivent s’assurer que les participants comprennent bien les enjeux, les procédures, les risques et contraintes et les bénéfices potentiels de l’étude. Ces exigences sont détaillées dans les articles L1122-1-1 à L1122-2 du CSP.

Détermination des autorités compétentes et procédures applicables

Les promoteurs doivent déterminer la catégorie de leur recherche dès la phase de conception, s’assurer qu’ils obtiennent les autorisations nécessaires (CPP et / ou ANSM) et définir la procédure applicable (CTR/CTIS pour les médicaments).

Interactions avec les CPP et l’ANSM 

Les CPP sont les comités d’éthique français (Comités de Protection des Personnes) chargés d’évaluer la protection des participants, la qualité de l’information et du consentement et la balance bénéfice/risque. Les relations avec les CPP et l’ANSM sont essentielles pour la validation des projets de recherche. Une bonne communication et une soumission de dossiers complets sont nécessaires, conformément aux articles L1123-6 et L1123-7 du CSP. Un CPP en charge de l’évaluation du dossier est tiré au sort pour chaque RIPH. Le système d’information des recherches impliquant la personne humaine (SI RIPH 2G) permet de déposer un dossier de demande d’avis et obtenir la désignation aléatoire d’un CPP. La plateforme permet aussi de déclarer les volontaires sains participants à une étude.

Démarches et procédures 

Préalablement au dépôt du dossier de demande d’autorisation (autorisation initiale et modification substantielle) et/ou d’avis de recherche impliquant la personne humaine, ou de recherche de soins courants, les promoteurs doivent obtenir un numéro d’enregistrement ID-RCB de la recherche. Ce numéro permet d’identifier chaque recherche réalisée en France. Pour une demande d’autorisation et d’avis de recherche interverventionnelle portant sur un médicament à usage humain, les promoteurs doivent obtenir à la place un numéro d’enregistrement de la recherche dans la base de données européenne CTIS (auparavant : EudraCT).

Ensuite, les promoteurs adresseront le dossier de demande d’autorisation de recherche biomédicale et/ou d’avis, par voie électronique, à l’ANSM et/ou au CPP, conformément aux arrêtés en vigueur fixant les formats de dossier propre à chaque type de recherche. Différents « Avis aux promoteurs » encadrent ces démarches selon la situation.

Conclusion

La loi Jardé assure ainsi la sécurité des participants aux recherches cliniques en France.

Pour les industriels de santé, comprendre et respecter ces règlementations est non seulement une obligation légale, mais aussi un gage de qualité des données générées en vue notamment de leur utilisation dans un dossier d’AMM.

En intégrant les exigences de la loi Jardé dans leurs processus, les industriels contribuent au développement de traitements innovants tout en garantissant des standards éthiques élevés, conformément aux exigences françaises et européennes sur ce sujet.

Atessia vous accompagne dans la mise en œuvre de ces process avec son expertise sur les essais cliniques.

Article rédigé par Mathilde ISRAEL 

Comprendre EUDAMED

Comprendre EUDAMED : La Base de Données Européenne sur les Dispositifs Médicaux

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Le règlement (UE) 2017/745 introduit de nouvelles exigences afin de renforcer la sécurité des patients et utilisateurs. Une des nouveautés de ce nouveau règlement est la création d’une base de données européenne dédiée aux informations sur les dispositifs médicaux appelée EUDAMED. 

Cette plateforme sécurisée permettra :

  • d’accroître la transparence des informations sur les dispositifs médicaux avec un accès au grand public
  • une meilleure coordination entre les États membres dans la surveillance post commercialisation des dispositifs médicaux

EUDAMED est une plateforme sécurisée utilisée pour recueillir et partager des données relatives aux dispositifs médicaux mis sur le marché de l’Union européenne ainsi que ceux faisant l’objet d’investigation clinique.

Le règlement introduit de nouvelles exigences applicables aux différents acteurs pour EUDAMED.  

Cette base de données sera composée de 6 modules connectés les uns aux autres :

Module : Qui doit enregistrer des informations ?Accessible au public
1-Acteurs Les opérateurs économiques doivent s’enregistrer en tant qu’acteur dans EUDAMED et fournir les informations requises.-Fabricants de l’UE et de pays tiers,
-Mandataires,
-Producteurs d’emballages de systèmes/procédures
– Importateurs		Disponible sur base volontaire depuis décembre 2020 et sera obligatoire à partir de T4 2027
2-Dispositifs   Les fabricants doivent soumettre dans EUDAMED le basic-IUD et les informations de tous les dispositifs qu’ils mettent sur le marché de l’UE.Uniquement les fabricants

Enregistrement des dispositifs médicaux sous MDR

Aucune obligation pour les legacy devices (si enregistrement dans EUDAMED, il faudra faire un nouvel enregistrement pour les produits sous MDR, considérés comme de nouveaux produits)		Disponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
3-Organismes notifiés (ON) et certificats Les organismes notifiés (ON) doivent enregistrer dans EUDAMED toute information concernant les certificats délivrés, suspendus, rétablis, retirés ou refusés et les autres restrictions imposées à ces certificats. Ces informations sont accessibles au public.Organismes NotifiésDisponible sur base volontaire depuis octobre 2021 et est obligatoire à partir de T1 2026
4-Vigilance Module dédié à tous les rapports de vigilance et de surveillance post-commercialisation.
-information de sécurité (Field Safety notice, FSN)
-Actions correctives de sécurité (Field Safety Corrective Action, FSCA)
-Rapport d’investigation des causes d’incident et mesures correctives (MIR)
-Rapport de tendances (trend report)
-Rapport périodique de sécurité (PSUR)		FabricantsSera obligatoire à partir de T4 2027
5-Surveillance du marché La coordination des actions de surveillance de marché entre les différentes autorités compétentes.Autorités compétentes uniquementSera obligatoire à partir de T4 2027  
6-CI/PS : (Clinical investigation/ Performance studies) :Ce module concerne les enregistrements des investigations cliniques (DM) et études de performance (DMDIV).
Rapport et résumé d’investigation clinique
Evènement indésirable grave survenu pendant les investigations cliniques		PromoteursSera obligatoire à partir de T4 2027

Source : Commission européenne



Et les distributeurs ?

Le MDR n’impose aucune exigence aux distributeurs concernant EUDAMED. Ils n’ont donc aucun accès sécurisé dans EUDAMED et ils ont uniquement l’accès grand public. Certains pays peuvent cependant définir des exigences supplémentaires, c’est le cas de la France qui demande aux distributeurs de s’enregistrer via le formulaire ANSM.



Calendrier de déploiement EUDAMED

En octobre 2019, la Commission européenne avait annoncé le report du lancement d’EUDAMED de 2 ans à mai 2022.

Certains modules sont déjà disponibles et peuvent être utilisés volontairement. Un projet de roadmap est sorti le 10 juillet 2024 indiquant un déploiement total d’EUDAMED prévu au deuxième trimestre 2027.

La Commission européenne a publié ce 27 novembre 2025 une décision (UE) 2025/2371 concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications pour les modules EUDAMED :

  • Module « enregistrement des opérateurs économiques » (ACT module)
  • Module « enregistrement des dispositifs médicaux et base de données UDI » (UDI/DEV module)
  • Module « certificats et organismes notifiés » (NB/CRF module)
    • Module « surveillance sur le marché » (MSU module)

Ainsi ces 4 modules sont donc opérationnels et ils seront obligatoires à partir du 28 mai 2026 (soit 6 mois après la publication au JOUE) selon le règlement (UE) 2024/1860.

Pour les 2 modules restants, ils ne sont pour le moment pas disponibles :

  • Module investigations cliniques/studes de performance (CI/PS module)
  • Module surveillance post-marché et vigilance (VGL module) 

Une roadmap a été mise à jour :

Documents et guides utiles :

  • Q&A “on practical aspects related to the implementation of the gradual roll-out of Eudamed pursuant to the MDR and IVDR, as amended by Regulation (EU) 2024/1860 amending Regulations (EU) 2017/745 and (EU) 2017/746 as regards a gradual roll-out of Eudamed, the obligation to inform in case of interruption or discontinuation of supply, and transitional provisions for certain in vitro diagnostic medical devices” (22/11/2024)
  • USER GUIDES afin d’enregistrer les informations dans EUDAMED
  • MDCG “EUDAMED”
  • Commission européenne – The EUDAMED four first modules will be mandatory to use as from 28 May 2026 (27/11/2025)
  • JOUE – Décision (UE) 2025/2371 de la Commission du 26 novembre 2025 relative à l’avis concernant la fonctionnalité et le respect des spécifications fonctionnelles de certains systèmes électroniques figurant dans la base de données européenne sur les dispositifs médicaux visée à l’article 34, paragraphe 1, du règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil (27/11/2025)

ATESSIA est certifiée Great Place To Work® 2025-2026

Corporate

Atessia est fière de l’obtention de la certification Great Place To Work® pour l’année 2025-2026.

Cette distinction repose exclusivement sur les retours anonymes et directs des collaborateurs concernant leur expérience au sein d’Atessia.

La moyenne globale du modèle Great Place to Work® ressort également à 85 %, confirmant la solidité des fondations culturelles de l’entreprise, autour de trois piliers clés : la confiance, la fierté et la convivialité.

Ces dimensions structurent le quotidien d’Atessia et se reflètent dans la manière dont les équipes travaillent, collaborent et s’engagent collectivement.

Great Place To Work® est l’organisme mondial de référence en matière de culture d’entreprise, d’expérience collaborateur et de pratiques managériales favorisant la performance durable, l’engagement et l’innovation

« La certification Great Place To Work® est une reconnaissance très convoitée, qui exige un engagement constant et sincère envers l’expérience collaborateur », Sarah Lewis-Kulin, Vice-Présidente Global Recognition chez Great Place To Work®. « Cette distinction repose uniquement sur le feedback en temps réel des collaborateurs. En l’obtenant, Atessia démontre qu’elle fait partie des entreprises offrant un environnement de travail de grande qualité. »




« Cette certification reflète un cadre de travail construit avec constance et exigence. Elle traduit la qualité des pratiques mises en place et leur appropriation au quotidien. C’est un indicateur utile, qui confirme ce qui fonctionne et ce qui doit continuer à être consolidé dans le temps. »

Géraldine Baudot Visser
Présidente Atessia & Co.

« L’expérience collaborateur au sein d’Atessia s’appuie sur une culture de l’expertise et de la transmission, un environnement de travail à la fois bienveillant et exigeant, et une organisation fondée sur l’autonomie, la responsabilisation et la confiance. “

Hiba Massoudy
Responsable Ressources Humaines




Selon Great Place To Work

Selon les études Great Place To Work®, les candidats ont 4,5 fois plus de chances de trouver un management de qualité dans une entreprise certifiée.

Les collaborateurs des entreprises certifiées sont également 93 % plus enclins à se réjouir d’aller travailler, et deux fois plus susceptibles de percevoir une rémunération équitable, des opportunités d’évolution justes et un partage équilibré de la valeur créée.

Des points d’excellence clairement identifiés

Parmi les résultats, certains scores se distinguent particulièrement et constituent de véritables marqueurs culturels.

  • La solidarité atteint 100 %.

Ce score exceptionnel signifie que l’entraide et le soutien entre collègues sont perçus comme systématiques. C’est une force rare, qui reflète une culture profondément collective.

  • Les relations interpersonnelles et la convivialité culminent à 92 %.

Ces résultats traduisent un environnement de travail où les relations humaines sont perçues comme saines, respectueuses et positives, et où la qualité du lien reste centrale malgré les enjeux opérationnels.

  • La justice atteint 94 %, l’un des scores les plus élevés de l’enquête.

Ce résultat met en évidence une perception forte d’équité dans les décisions, les règles et les pratiques. Il constitue un pilier essentiel pour instaurer durablement la confiance.

  • L’intégrité (89 %), la fierté (87 %) et l’engagement (87 %) confirment un alignement solide entre les valeurs portées par l’entreprise et leur traduction concrète dans le quotidien.



Parmi les affirmations les mieux évaluées dans l’enquête figurent notamment :

  • « Ici, on peut compter sur l’aide de collègues »
  • « Les collaborateurs sont traités équitablement »
  • « Nous sommes attentifs les uns aux autres »
  • « Le management gère l’entreprise de façon honnête et éthique »

Toutes ont obtenu 100 % de réponses positives.

Elles illustrent une culture fondée sur la solidarité, l’équité, l’attention et l’intégrité – des valeurs vécues concrètement et perçues de manière homogène.




À propos d’ATESSIA

Atessia est un cabinet de conseil et d’expertise spécialisé dans les sciences de la vie, accompagnant des acteurs français, européens et internationaux sur des projets à forts enjeux réglementaires, pharmaceutiques et organisationnels.

Atessia accompagne ses clients à chaque étape du cycle de vie de leurs produits, en intervenant notamment en affaires réglementaires, vigilances, activités d’exploitant, qualité, et accompagnement stratégique, avec une approche rigoureuse, opérationnelle et adaptée aux besoins spécifiques de chaque contexte.

Le cabinet se distingue par une culture de l’expertise et de la rigueur, associée à une forte capacité d’adaptation aux environnements complexes et évolutifs du secteur de la santé.

La qualité constitue un axe structurant du fonctionnement d’Atessia. Le cabinet est engagé dans une démarche d’amélioration continue et s’appuie sur un système de management de la qualité certifié ISO 9001, garantissant la fiabilité des processus, la maîtrise des risques et la conformité des prestations délivrées.

Aujourd’hui, Atessia figure parmi les cabinets de référence du marché sur ces expertises.


À propos de la certification Great Place To Work®

La certification Great Place To Work® est la reconnaissance de référence pour les employeurs de choix. Elle repose exclusivement sur l’évaluation de l’expérience collaborateur, notamment le niveau de confiance vécu au quotidien. Chaque année, plus de 10 000 entreprises dans plus de 60 pays candidatent à cette certification.

Grâce à sa plateforme propriétaire et au modèle For All™, l’organisme accompagne les entreprises dans l’évaluation et l’amélioration de l’expérience de l’ensemble de leurs collaborateurs.

welcome@atessia.fr

Nouvelles lignes directrices ICH M4Q(R2) : vers un changement de paradigme pour les formats des modules 2.3 et 3

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Historique

En Europe, les informations relatives à la qualité, à la sécurité et à l’efficacité du dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments sont regroupées dans un format commun, appelé format CTD (Common Technical Document). Le format CTD s’applique dans toutes les régions reconnaissant les textes de l’ICH. Il est actuellement organisé selon cinq Modules : le Module 1 est spécifique à la région tandis que les Modules 2, 3, 4 et 5 sont communs à l’ensemble des régions (cf. figure 1).

Figure 1 : Le triangle du CTD

Le format CTD, décrit dans l’ICH M4, est devenu le format obligatoire pour les demandes d’AMM de nouveaux médicaments en Europe en juillet 2003. Avant sa mise en œuvre, les dossiers d’AMM répondaient aux exigences du format NtA Volume 2B (Edition 1998).

Pour les industriels, la mise en place du format CTD a permis d’éliminer la nécessité de reformater les informations à soumettre aux différentes autorités réglementaires de l’ICH.

Par la suite, la mise en place du format « eCTD » (electronic Common Technical Document), d’abord rendu obligatoire en Europe en 2007 pour les AMM en procédure centralisée, a révolutionné les pratiques réglementaires en harmonisant les soumissions électroniques auprès des autorités réglementaires de l’ICH, en remplaçant notamment les soumissions au format NeeS (Non-eCTD electronic Submission). Les informations relatives au format eCTD sont disponibles dans l’ICH M8.


Les raisons de la refonte de l’ICH M4Q(R1)

En Europe, le contenu du Module 2.3 (QOS – Quality Overall Summary) et du Module 3 du dossier d’AMM répond aux exigences détaillées dans les lignes directrices ICH M4Q(R1) mises en œuvre en juillet 2003. Aucune révision de ce texte n’a été effectuée depuis plus de 20 ans, ce qui a conduit les législateurs à plusieurs constats :

Constat #1) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge des concepts modernes de qualité.

Depuis la publication de l’ICH M4Q(R1), de nouvelles lignes directrices ICH Q8 à ICH Q14 ont été élaborées, introduisant des concepts novateurs tels que la qualité par la conception (QbD – Quality by Design), la gestion des risques qualité (QRM – Quality Risk Management) et les approches fondées sur le cycle de vie (LCM – Life Cycle Management), ainsi que la fabrication continue (CM – Continous Manufacturing).

Le document ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour tenir compte des nouveaux principes de qualité et leur intégration dans le format CTD actuel n’est pas aisée.

Constat #2) La structure CTD traditionnelle n’est pas adaptée à la prise en charge de l’évolution des technologies et des types de produits.

L’ICH M4Q(R1) a été conçu principalement pour les petites molécules conventionnelles et s’articule autour de la substance active (partie 32S) et du produit fini (partie 32P), avec des adaptations pour les produits biologiques. L’expérience a démontré que les produits complexes et les nouvelles modalités thérapeutiques (nanomédicaments, oligonucléotides et produits biologiques tels que les vaccins, les thérapies cellulaires et géniques et les produits issus de l’ingénierie tissulaire) ainsi que les produits  combinés ne s’inscrivent souvent pas parfaitement dans ce cadre.

Constat #3) La structure CTD traditionnelle génère une ambiguïté dans l’organisation et le placement des informations.

Le format modulaire requis (i.e. résumé des données qualité versé dans le Module 2.3 et informations détaillées versées dans le Module 3) laisse place à des interprétations divergentes quant aux détails à inclure dans le Module 2.3 par rapport au Module 3 et conduit souvent à des répétitions d’informations. Une ambiguïté subsiste quant à l’emplacement des informations et aux références croisées entre les modules.

La gestion des mises à jour et des variations d’AMM tout le long du cycle de vie tout en conservant la cohérence dans la structure du CTD avec l’ICH M4Q(R1) n’est pas optimale.

Constat #4) La structure CTD traditionnelle laisse subsister des différences régionales.

Malgré l’harmonisation du format des dossiers au sein de l’ICH, des exigences supplémentaires spécifiques à certains pays/régions persistent souvent, réduisant ainsi l’avantage d’avoir un format unique.

Constat #5) Le format eCTD actuel ne permet pas d’intégrer les nouvelles exigences en matière de données électroniques et structurées.

La tendance actuelle s’oriente vers des soumissions structurées, lisibles par des machines et vers l’utilisation de normes relatives aux données (ex : ISO IDMP 11615), en lien avec la future mise en œuvre du SPQS (Structured Product Quality Submission) par l’EMA qui conduira aux future lignes directrices ICH M16 (cf. figure 2).

Figure 2 : Interactions entre ICH M4Q(R2) et SPQS (future ICH M16)



L’ICH M4Q(R1) n’a pas été conçu pour de tels contenus structurés ce qui complique l’automatisation et empêche la réutilisation des données entre les soumissions.

Pour toutes ces raisons, l’ICH MQ4(R1) doit donc être repensée, pour permettre la gestion et la normalisation des données, et favoriser ainsi l’efficacité du processus d’examen et d’approbation des dossiers.


Aperçu de la révision d’ICH M4Q(R1) : cadre actuel versus cadre futur

Bien que des changements soient apportés à l’emplacement des informations dans les futurs Modules 2.3 et 3, ceux-ci ne modifient en rien les attentes réglementaires. Les données servant de base pour l’évaluation réglementaire, auparavant présentées dans le Module 3 figureront désormais dans le Module 2.3. Le Module 3 servira désormais de référentiel de données techniques (protocoles, rapports, données, …) (cf. figure 3).

Figure 3 : Changements de l’emplacement des données entre ICH M4Q(R1) et ICH M4Q(R2)

La future granularité du Module 2.3 et du Module 3, telle que pressentie dans la version « draft » du 14 mai 2025 de l’ICH M4Q(R2) est présentée en figure 4 et en figure 5.

Figure 4: Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (1)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (2)

Figure 4 : Granularité du Module 2.3 selon ICH M4Q(R2) (3)

Figure 5 : Granularité du Module 3 selon ICH M4Q(R2)




Les informations essentielles sur la qualité (2.3.3 Core Quality Information (CQI)) :

– devront inclure toutes les informations assujetties à la gestion du cycle de vie conformément aux exigences régionales en matière de modifications post-AMM afin de garantir la qualité du produit.

– devront être conservées tout au long du cycle de vie du produit afin de garantir que les informations relatives à la qualité du produit restent à jour.

Les informations contenues dans les sections 2.3.1 (General Information), 2.3.2 (Overall Development and Overall Control Strategy), 2.3.4 (Development Summary and Justification), 2.3.5 (Product Lifecycle Management), 2.3.6 (Product Quality Benefit Risk) et le Module 3 seront des informations supportives, pouvant être modifiées ou complétées pour les soumissions post-AMM.

Dans la future ICH M4Q(R2), les informations seront regroupées dans des sous-sections spécifiques des matériaux/composants mis en œuvre dans la fabrication :

  • les substances médicamenteuses (DS),
  • les substances intermédiaires (SI),
  • les matières premières (RM),
  • les matières de départ (SM),
  • les excipients (EX),
  • les substances de référence (RS),
  • les impuretés (IM),
  • les médicaments (DP),
  • les produits intermédiaires (PI),
  • les médicaments conditionnés (PM),
  • les produits pharmaceutiques (PH) et
  • les dispositifs médicaux (MD).

Les informations relatives aux procédures analytiques et aux installations qui s’appliquent à tous les matériaux seront présentées dans des sections dédiées.

Chaque sous-section sera ensuite organisée selon la structure DMCS suivante :

  • Description / Description : identifie le matériau/composant et ses principales caractéristiques ;
  • Fabrication / Manufacture : décrit le procédé de production et les contrôles du procédé ;
  • Contrôle / Control : décrit les mesures de contrôle de la qualité telles que les spécifications ;
  • Stockage / Storage : fournit des informations sur le système de fermeture des contenants, la stabilité, les conditions de stockage et la période de recontrôle/durée de conservation.

Les relations entre le module 2.3 et le module 3 dans le contexte du modèle DMCS utilisé pour les matériaux/composants sont illustrées comme suit :

 2.3.3 Core Quality Information2.3.4 Development Summary and Justification3.2 Body of Data
 Informations relatives à la nature du produit et à ses principales caractéristiques, jugées nécessaires pour permettre l’autorisation de mise sur le marché et faciliter la gestion du cycle de vieRésumé scientifique et fondé sur les risques et justifications relatives à la nature du matériau et à ses principales caractéristiquesInformations supportives, notamment des rapports et des données sur la nature du matériau et ses principales caractéristiques
DescriptionNomenclature, structure, composition, caractéristiques clésRésumé de la caractérisation, développement de la formulation et justificationDonnées de caractérisation, développement de formulations et données justificatives
FabricationDescription du processus de fabrication, IPC, paramètres critiques des procédésRésumé du développement et de la validation/évaluation des procédésDonnées relatives au développement et à la validation/évaluation des procédés
ContrôleSpécificationsAperçu de l’analyse par lots, justification des spécificationsDonnées d’analyse de lots et justification
StockageDescription du conditionnement, des conditions de stockage et période de recontrôle/durée de conservationAperçu des études de stabilité, justification du conditionnement proposéChoix du conditionnement et données relatives à la stabilité




Conclusion

En conclusion, l’ICH M4Q(R2) vise à favoriser l’harmonisation du contenu qualité des dossiers, afin de permettre, dans l’idéal, la soumission d’un dossier unique dans tous les pays membres de l’ICH.

Lorsque la loi l’exige, le demandeur devra fournir toute information supplémentaire spécifique à la région directement dans la section correspondante dans un document séparé, sous forme d’addendum au document de base harmonisé utilisé dans toutes les régions de l’ICH.

Atessia accompagne le secteur dans la rédaction des Modules 2.3 et 3.


Sources :

– The CTD Triangle

– ICH M4 Organisation Including the Granularity document that provides guidance on document location and pagination

– Notice to Applicants, Volume 2B incorporating the Common Technical Document (CTD) (May 2008)

– ICH M4Q(R1) CTD on Quality

– ICH M4Q Q&As (R1) Questions & Answers: CTD on Quality

– ICH M4Q(R2) EWG Revision of M4Q(R1) (draft guideline 14 May 2025)

– M4Q(R2) Step 2 presentation (18 June 2025)

– Présentation Finding your way with the new eCTD (ICH-M4Q), Ivica Malnar, Agency for Medicinal Products and Medical Devices (HALMED) (23-24 September 2025)

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v3.2.2

– ICH M8 electronic Common Technical Document (eCTD) v4.0


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques

Protocole de gestion des changements post-approbation «PACMP»

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En Europe, les changements apportés à une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicament humain sont couverts par le règlement (CE) N°1234/2008 du 24 novembre 2008. Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. Il présente de multiples possibilités permettant de classer les modifications pouvant être apportées à une AMM dont le protocole de gestion des modifications après autorisation (connu sous l’acronyme anglais « PACMP » pour Post-Approval Change Management Protocol ») auquel nous allons nous attacher dans cet article.

Origine et définition 

Un PACMP est un outil réglementaire offrant prévisibilité et transparence en termes d’exigences et d’études nécessaires à la mise en œuvre d’un changement strictement CMC (pour « Chemistry, Manufacturing & Controls »), car le protocole des changements envisagés approuvé constitue un accord entre le titulaire de l’AMM et l’autorité réglementaire. Il s’agit d’une approche par étapes de l’évaluation des modifications permettant dans un premier temps, une évaluation précoce de la stratégie de modification et, dans un second temps, une évaluation distincte ultérieure des données produites après mise en œuvre des changements envisagés sur la base de la stratégie convenue.

L’objectif visé par cet outil est de permettre une mise en œuvre plus rapide et plus prévisible des modifications après approbation, étant donné que le titulaire de l’AMM aura obtenu au préalable l’accord des autorités sur la stratégie proposée et les tests permettant de vérifier l’effet de la modification sur la qualité du produit. En règle générale, la catégorie de variation désignée pour signaler les modifications dans le cadre d’un PACMP est inférieure d’au moins une catégorie à ce qu’elle serait normalement (ex. type IB au lieu de type II). La mise en œuvre des changements prévus dans un PACMP approuvé est donc plus rapide et moins risquée pour les laboratoires qui en font la demande, ce qui bénéficie in fine à la commercialisation du médicament et donc au patient.

En 2012, l’EMA a regroupé un ensemble de questions-réponses concernant le PACMP dans le document « Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010) ». Ce document a été révisé en décembre 2025 afin de tenir compte de l’expérience acquise depuis sa première publication, de la révision du règlement sur les modifications (2024) et des lignes directrices associées sur les modifications (2025) = « guideline variations ») applicable le 15 janvier 2026. Les éléments suivants y sont abordés :

  • Suggestions de contenu du PACMP ; 
  • Mécanismes de soumission et d’évaluation du PACMP ; 
  • Mise en œuvre du/des changements après finalisation des études décrites dans le PACMP ; 
  • Types de changements pouvant faire l’objet d’un PACMP ; 
  • Changements multiples dans le cadre d’un PACMP unique ; 
  • Place du PACMP dans le Module 3 de l’AMM ; 
  • PACMP et développement selon l’approche traditionnelle versus l’approche améliorée (dite « QbD » pour « Quality by Design »). 

En 2019, la ligne directrice ICH Q12 « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management », proposée en vue de fournir un cadre visant à faciliter la gestion des changements apportés aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux mesures de contrôles après l’autorisation, de manière plus prévisible et plus efficace tout au long du cycle de vie du produit, est venue renforcer l’encrage du PACMP comme outil réglementaire incontournable dans la gestion du cycle de vie des médicaments en Europe.

Périmètre de l’utilisation du PACMP 

Le PACMP concerne aussi bien des modifications CMC relatives à la substance active (SA) que des modifications relatives au produit fini (PF). Il s’applique à tous les médicaments à usage humain, y compris les produits biotechnologiques ou biologiques, qu’une approche traditionnelle ou améliorée (« QbD ») ait été suivie pour le développement du produit. Son utilisation est toutefois facultative.

Un PACMP peut être appliqué à un seul produit, à plusieurs produits ou à plusieurs produits et à plusieurs sites.

La présence d’un PACMP dans son dossier d’AMM implique une analyse de risque minutieuse et une compréhension totale des différentes évaluations de risque afin de garantir que la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament ne sont jamais compromises.

Il est à noter qu’aucune modification décrite dans un PACMP ne doit entraîner de risques supplémentaires pour la sécurité des patients, la qualité ou l’efficacité du produit. Aussi, une modification CMC qui nécessiterait des données d’efficacité, de sécurité ou de pharmacocinétique/de pharmacodynamique humaines pour évaluer l’effet de la modification (ex. certaines modifications de la formulation, des études cliniques ou non cliniques pour évaluer de nouvelles impuretés, l’évaluation de l’immunogénicité ou de l’antigénicité) ne peut pas être incluse dans un PACMP.

Matérialisation du PACMP dans le dossier d’AMM 

Le PACMP se matérialise sous la forme d’un ou plusieurs document(s) présenté(s) en section 3.2.R « Regional Information » du dossier d’AMM. Il peut être prévu dès la demande d’AMM ou bien au cours d’une demande de variation (Type II) de l’AMM.

Modifications d’AMM en lien avec le PACMP 

Les différentes variations en lien avec l’introduction, la suppression ou encore la modification d’un PACMP dans un dossier d’AMM sont présentés dans le tableau ci-contre.

Substance active Produit fini 
Variation Type II/Q.I.e.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
 > Absence de conditions à remplir.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description détaillée de la modification proposée. 
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type II/Q.II.g.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Absence de conditions à remplir. 
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Description  détaillée de la modification proposée.
2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini.
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type IA/Q.I.e.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active
> Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées contenues dans le dossier.
> Deux éléments supportifs à verser : 
1. Justification de la suppression proposée. 
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 		Variation Type IA/Q.II.g.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini
 > Une condition à remplir : 
1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées du dossier.

>Deux éléments supportifs à verser :
1. Justification de la suppression proposée.
2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
Variation Type II/Q.I.e.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisationVariation Type II/Q.II.g.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation
Variation Type IB/Q.I.e.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
> Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé. 		Variation Type IB/Q.II.g.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole
 > Absence de conditions à remplir. 
> Un élément supportif à verser : 
1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé.
Variation Type IA/Q.I.e.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.
> Trois éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. 		Variation Type IA/Q.II.g.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après approbation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA
 > Une condition à remplir : 
1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre.

> Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et tout autre document d’accompagnement.
4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IAIN/Q.I.e.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation –  Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
>Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.

>Quatre éléments supportifs à verser :
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IAIN/Q.II.g.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN
 > Une condition à remplir :
Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre.
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.
Variation Type IB/Q.I.e.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
> Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.

(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.		Variation Type IB/Q.II.g.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB
 > Absence de conditions à remplir. 
> Quatre éléments supportifs à verser : 
1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation.
2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*).
3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier.
4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation.
(*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation.

L’utilisation du PACMP est fortement encouragée par les autorités réglementaires et en phase avec les dernières lignes directrices de l’ICH (Q8, Q9, Q10, Q12 et Q14). De ce fait, un accroissement de ce type de variations semble certain pour les années à venir.

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC