Blog

Le Pharmacien Responsable (PR) est une fonction clé, indispensable à l’organisation de tout laboratoire pharmaceutique impliqué dans la fabrication, l’exploitation et la distribution de médicaments à usage humain en France. 

Le Pharmacien Responsable est garant de la qualité du médicament et de la sécurité des patients. Sa position, ses fonctions, ses pouvoirs et ses attributions sont définis par la réglementation. Il répond à une qualification spécifique reconnaissant l’expérience acquise. Ses responsabilités sont nombreuses. Il doit maintenir sa liberté de jugement et détient l’autorité pharmaceutique au sein de sa structure. Il peut déléguer certaines activités et doit se faire remplacer en cas d’absence. 

Sa position, ses fonctions, ses pouvoirs et ses attributions 

Le Pharmacien Responsable a une position statutaire au sein d’un établissement pharmaceutique (fabricant, exploitant, dépositaire ou grossiste-répartiteur). Mandataire social, il possède ou participe à la direction de l’entreprise (a minima, un rôle de Directeur Général). Il appartient obligatoirement à la société et ne peut exercer d’autres activités. 

Il organise et supervise toutes les activités pharmaceutiques : fabrication et libération des lots, publicité, information, pharmacovigilance, suivi et retrait des lots, distribution, importation et exportation, stockage et transport. 

Les responsabilités attribuées au PR sont plus larges que celles de la personne qualifiée au sein de l’Union européenne (directive 2001/83/CE, article 48). Il a ainsi une responsabilité personnelle dans toutes les activités pharmaceutiques, contrairement à la personne qualifiée qui exerce une responsabilité opérationnelle sur les activités dont elle a la responsabilité (libération de lots, suivi et rappel de lots, pharmacovigilance). 

Son statut ainsi que ses fonctions et ses attributions sont définis dans le Code de la Santé Publique (CSP) aux articles R.5124-16 à R.5124-41. 

Validation de ses compétences et de ses expériences pratiques 

Ses compétences et ses expériences pratiques sont reconnues par le Conseil National de l’Ordre des Pharmaciens sur la base de son expérience pratique. Le décret n°2022-324 du 4 mars 2022 a modifié les modalités de l’expérience pratique requise pour le PR (CSP Articles R.5124-16 à R.5124-18). 

Le PR est désigné par l’organe social compétent de l’entreprise, puis il s’insrit à l’Ordre des Pharmaciens dans cette fonction et se déclare auprès de l’autorité compétente : l’ANSM*. 

Les responsabilités du PR 

Les responsabilités du PR sont de 3 types : 

• Responsabilité juridique et pénale 

• Il est membre de la direction de la société. 

• Il est l’interlocuteur privilégié des Autorités de Santé. 

• Il est personnellement responsable de la conformité de l’établissement pharmaceutique au CSP. 

• Responsabilité disciplinaire 

• Il est tenu de respecter et de faire respecter l’éthique professionnelle. 

• Il doit respecter les règles déontologiques de la profession de pharmacien. 

• Responsabilité civile 

Le PR partage la responsabilité civile et pénale avec le ou les dirigeants de l’entreprise. 

Liberté de jugement et autorité pharmaceutique 

Comme tout pharmacien, le PR préserve la liberté de son jugement professionnel dans l’exercice de ses fonctions (CSP Article R.4235-3). 

Il a autorité sur l’ensemble du personnel pharmaceutique (CSP Article R.5124-36) et nomme le(s) pharmacien(s) délégué(s). 

Délégation et remplacement 

Le PR peut déléguer certaines activités pharmaceutiques, dans la mesure où toute opération pharmaceutique reste placée sous le contrôle effectif d’un pharmacien. Ce pharmacien peut être adjoint, ou dans le cas d’un site de fabrication, délégué. Le pharmacien délégué d’un site de fabrication est tenu, dans les limites de sa délégation, aux mêmes obligations que le PR (CSP Article R.4235-68). 

En cas d’absence, le PR se fait remplacer par un pharmacien responsable intérimaire (CSP Article R.4235-70). Le PRI dispose alors des mêmes fonctions, pouvoirs et attributions et des mêmes responsabilités que le PR pendant la période de remplacement. 

ATESSIA accompagne les Pharmaciens Responsables dans l’exercice de leurs fonctions : veille réglementaire, accompagnement CMC, publicité, pharmacovigilance, activités en lien avec les affaires réglementaires et l’assurance qualité, et propose en délégation des Pharmaciens Responsables Intérimaires inscriptibles à l’Ordre des Pharmaciens. 

Article rédigé parRaphaël DAUVERGNE , Consultant Senior Affaires Pharmaceutiques. 

*ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé 

La sécurisation du circuit de distribution des médicaments représente un enjeu sans précédent en matière de santé publique. En effet, bien que la France bénéficie depuis toujours d’un circuit de distribution des médicaments particulièrement sécurisé et d’un encadrement législatif strict de la part des autorités de santé, à l’échelle mondiale et européenne, le risque de médicaments falsifiés augmente.

Face à cet enjeu majeur, la directive 2011/62/UE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2011 a introduit le dispositif de sérialisation, dont les modalités ont par la suite été précisées par le règlement délégué 2016/161 de la Commission européenne du 2 octobre 2015, afin de renforcer la sécurité de la chaîne de distribution des médicaments et lutter contre leur falsification. Les obligations relatives à la sérialisation des médicaments et aux dispositifs anti-contrefaçon sont applicables depuis le 9 février 2019.

A maintenant 4 ans de l’entrée en vigueur de la réglementation européenne, revenons sur la mise en place du dispositif de sérialisation.

Pour rappel, le dispositif de sérialisation se décompose comme suit :

• Un dispositif antieffraction pour tous les médicaments, apposé par le fabricant et vérifié par le pharmacien afin de contrôler l’intégrité du produit avant sa dispensation (ex : ruban adhésif transparent);
• Un identifiant unique (IU) sur chaque boite de médicament de prescription médicale obligatoire, apposé par le fabricant et scanné par le pharmacien avant la dispensation au patient (datamatrix).

Le dispositif de sérialisation contribue à la mise en place d’un système européen de lutte contre l’introduction de médicaments falsifiés en apportant une sécurité supplémentaire visant à garantir l’authenticité, la sécurité et la qualité des médicaments sur le territoire de l’Union européenne. Il complète la traçabilité au lot déjà existante par une authentification de chaque boîte au moment de la dispensation.

La mise en place de ce système a requis un engagement collectif de l’ensemble des acteurs du circuit du médicament (fabricants (CMOs) et exploitants/titulaire d’AMM, grossistes-répartiteurs et dépositaires, pharmaciens d’officine et hospitaliers, éditeurs de logiciels…), ainsi que du ministère des Solidarités et de la Santé, de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et des agences régionales de santé (ARS).

En effet, ce nouveau dispositif a nécessité des changements organisationnels à tous les niveaux, depuis la production du médicament jusqu’à la délivrance au patient : adaptation des lignes de production pour la mise en place de l’identifiant unique et du dispositif antieffraction, adaptation des systèmes informatiques de l’ensemble des professionnels du médicament, mise en place d’organes de gouvernance au niveau national (France MVO) et européen (EMVO), adaptation des procédures…

La question de la responsabilité ultime de la mise en place de la sérialisation a fait l’objet de nombreux débats désormais tranchés, avec la problématique centrale du téléchargement des identifiants uniques au moment de la fabrication et de l’éventuelle sous-traitance de cette activité. L’instauration d’obligations d’enregistrement au portail OBP et de redevances finançant les infrastructures des répertoires nationaux (France MVS) et européens (EMVS) a également impacté les acteurs de la chaîne du médicament.

QUID DE L’IMPLEMENTATION DE LA SERIALISATION DANS LES OFFICINES EN FRANCE ?

La sérialisation est une obligation réglementaire pour toutes les officines. En effet, un tel système ne peut fonctionner qu’avec la participation de l’ensemble des officines des Etats membres afin de s’assurer qu’aucune boite falsifiée n’est délivrée à un patient dans l’Union européenne.

Cette obligation, entrée en vigueur le 9 février 2019, a été rappelée dans l’arrêté du 26 février 2021 relatif aux bonnes pratiques de dispensation des médicaments afin de rendre plus visible dans un texte de portée nationale les obligations qui incombent à tous les pharmaciens en vertu de la réglementation européenne.

Cependant, à ce jour, malgré la crise sanitaire et la très forte mobilisation des pharmaciens, la connexion des officines au système a pris du retard et reste insuffisante en France. Au 6 février 2023, seules 17 901 officines (soit 86,2%) respectent leurs obligations de sérialisation des médicaments pour un objectif fixé à 100% au 31 décembre 2022.

Face au retard considérable pris par la France pour la mise en place de la vérification effective en officine du dispositif de sérialisation, un projet de loi a été adopté par le Sénat le 14 décembre 2022 définissant les pénalités financières pouvant être prononcées à l’encontre des titulaires d’officine en cas de manquement à l’obligation de désactivation de l’identifiant unique.

Le Ministère de la santé insiste, sur la page dédiée à la sérialisation en officine de son site internet, sur l’importance d’atteindre cet objectif de 100% dans les plus brefs délais pour garantir à tous les Français une meilleure sécurité et traçabilité des médicaments.

Article rédigé par Amélie NICOLAS-VERLEY, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

Concrètement, qu’est-ce qu’être consultant en affaires réglementaires et pharmaceutiques chez ATESSIA, Life science advisors ?

Chez ATESSIA, nous avons la ferme conviction que le conseil n’est pas un métier que l’on exerce mais un talent que l’on ne cesse de développer. Nos consultants disposent d’un bagage technique important pour répondre aux besoins de nos clients et une expérience aguerrie qui permet de résoudre des problématiques complexes. Mais c’est aussi leurs compétences comportementales et interpersonnelles qui leur sont nécessaires pour pouvoir réussir ce métier challengeant. Alors que le passé fut presque exclusivement axé sur les livrables dans le monde du conseil, chez ATESSIA nous pensons que le présent et l’avenir sont entièrement portés par l’expérience offerte à nos clients avant pendant et après l’offre de la prestation.

Quelles qualités cherchons-nous chez nos consultants ?

Ecoute

“Celui qui sait écouter deviendra celui qu’on écoute.”– Vizir Ptahhotep

Un consultant doit disposer d’une qualité d’écoute attentive. Cette écoute attentive aux besoins des clients nous permet de mettre en place des solutions innovantes dans une démarche d’amélioration continue.

Écouter ce que le client dit de ses besoins et de ses problématiques est le moyen le plus utile pour pouvoir proposer des solutions adéquates. En plus d’être un bon auditeur, il est également important de poser des questions pertinentes et ouvertes et de ne pas imposer une méthode ou une solution sans avoir réellement entendu son client sur son besoin.

Chez ATESSIA notre approche est réfléchie et orientée vers les détails.

Empathie

« La première règle avant d’agir consiste à se mettre à la place de l’autre. Nulle vraie recherche du bien commun ne sera possible hors de là. » – Abbé Pierre

ATESSIA a choisi de se positionner sur l’axe de valorisation de la relation humaine. Nous plaçons l’humain au cœur de notre stratégie et nous nous comportons avec empathie envers toutes nos parties prenantes. L’empathie est une qualité primordiale dans le monde du conseil, car si nous ne nous

plaçons pas à la place du client, nous ne serons pas capable de comprendre sa problématique et ainsi de répondre à sa demande. Dans un monde qui est devenu de plus en plus digitalisé, nous tenons à cultiver nos qualités humaines qui font toute la différence.

L’empathie est ce qui reflète notre signature : placer l’humain au cœur de notre relation client.

Sens de l’urgence

« Ça n’a pas de sens d’embaucher des gens intelligents puis de leur dire quoi faire. Nous embauchons des gens intelligents afin qu’ils puissent nous dire ce qu’il faut faire. » – Steve Jobs

L’agilité et la proactivité infusent tout ce que nous faisons, ainsi que la sagesse d’examiner les options de manière approfondie. Un sens de l’urgence permet au consultant d’identifier rapidement les problématiques potentielles, ce qui lui laisse ensuite le temps pour élaborer des solutions avec soin. Dans cet environnement imprévisible qui ne cesse d’évoluer, nos consultants réagissent avec agilité tout en faisant preuve de calme pour faire avancer les choses d’une manière efficace et efficiente.

Confiance

« La confiance est un élément majeur : sans elle, aucun projet n’aboutit. » – Eric Tabarly

Les consultants d’ATESSIA s’engagent à établir une relation de confiance avec leurs clients en comprenant les métiers et les valeurs de ces derniers et en faisant preuve de disponibilité et de proximité quand il le faut. Fermement croyants en une approche personnalisée, les consultants prennent en compte la spécificité des métiers des clients et la particularité de leur mode de fonctionnement. Notre équipe surmonte les obstacles, trouve des solutions et fournit des résultats exceptionnels. Pour y parvenir, nous restons transparents sur notre rôle et nos objectifs. Nous prêtons une attention particulière à la crédibilité qui dépend d’une communication claire de tous les détails relatifs à la mission tout en respectant les délais impartis.

Esprit critique

« Il n’y a pas de vent favorable pour celui qui ne sait pas où il va » – Sénèque

Les clients d’ATESSIA apprécient notre capacité à appliquer et à communiquer des approches de pointe de manière claire et convaincante. Les consultants d’ATESSIA appuient leur réflexion sur les données rationnelles des dossiers. Nos consultants sont des penseurs critiques et indépendants capables d’analyser efficacement les données et de tirer des conclusions sur la base des éléments dont ils disposent. Cet esprit critique consiste à décomposer les informations en fonction des données disponibles et à tirer des conclusions logiques sur la base des faits.

Si le monde de conseil à l’image d’ATESSIA vous intéresse, contactez-nous sur hello@atessia.fr

Article rédigé par Hiba MASSOUDY, Responsable Ressources Humaines

La visite médicale en France désigne les interactions à caractère promotionnel auprès des professionnels de santé menées par les collaborateurs habilités de l’industrie pharmaceutique. 

De la réforme structurelle de l’assurance maladie instaurée par la loi du 13 août 2004 découle la 1^ère Charte de la Visite Médicale dont l’objectif était de mieux encadrer les pratiques commerciales et promotionnelles des laboratoires qui pourraient nuire à la qualité des soins (création de l’Article L.162-17-8 du Code de la sécurité sociale). 

Depuis 2008, le champ d’application de la charte a été élargi pour inclure notamment les prescripteurs exerçant en établissements de santé, et non plus seulement ceux issus des cabinets de ville. La dernière version de la Charte date du 15 octobre 2014 et s’intitule désormais la « Charte de l’information par démarchage ou prospection visant à la promotion des médicaments ».  

Toutes les entreprises pharmaceutiques disposant d’une autorisation d’ouverture en tant qu’exploitant, et ayant signé une convention avec le CEPS (médicaments remboursables) doivent s’engager à respecter la Charte déclinée en un référentiel élaboré par la Haute Autorité de Santé (HAS) dont la dernière version en vigueur date de mars 2017, ainsi que les Q&A qui ont suivi et notamment le dernier en date du 20 mars 2025. Ce référentiel se traduit comme la procédure permettant l’application pratique de la Charte et c’est sur la base de cette procédure (référentiel de certification) que des organismes certificateurs, accrédités par le Comité français d’accréditation (COFRAC), certifient les entreprises pour leur activité de promotion qu’elle soit en ville ou en milieu hospitalier. Cette procédure regroupe deux volets, l’un dédié à la certification de l’activité réalisée par les entreprises exploitantes (EPE) elles-mêmes, pour leur propre compte ou en Co-promotion, ainsi que les exigences que les EPE doivent satisfaire en cas de sous-traitance de tout ou d’une partie de leur activité promotionnelle ( chapitre 5 du référentiel). Le deuxième volet est, quant à lui, dédié à la certification de l’activité promotionnelle réalisée par les entreprises sous-traitantes (EST).  

Les entreprises soumises à ce dispositif doivent mettre en place un système de management de la qualité permettant de répondre de manière pérenne aux exigences de la Charte et de son référentiel : 

• Au chapitre 1 : Définition, mise en œuvre et suivi de la politique qualité pour cette activité (audit interne, revue qualité annuelle, gestion des capas, gestion des documents promotionnels…) 

• Au chapitre 2 : Formation initiale/intégration /continue et évaluation des connaissances des collaborateurs VM (7 thèmes réglementaires et 2 thèmes scientifiques), évaluation en aléatoire et parcours individuel de formation 

• Au chapitre 3 : Respect des règles de déontologie vis-à-vis des patients, des professionnels de santé, des entreprises concurrentes, de son entreprise et de l’assurance maladie, comprenant la réglementation LEA (loi d’encadrement des avantages ) et le règlement RGPD ( mise à jour du Q&A de mars 2025). 

• Au chapitre 4 et 5 : Co-promotion et recours à la sous-traitance (contrat, responsabilité et organisation et suivi). 

Les laboratoires pharmaceutiques doivent se préparer aux audits annuels de certification (N : certification, N+1 surveillance, N+2 surveillance, N+3 audit de renouvellement), revoir régulièrement leur système de management de la qualité, suivre l’activité de l’ensemble des fonctions transversales impliquées (marketing, affaires réglementaires, médical, collaborateurs terrains : MSL et collaborateurs promotionnels etc.). Parmi les enjeux, celui de garantir la conformité réglementaire de l’activité promotionnelle qui est l’un des piliers stratégiques pour les laboratoires et faire la distinction claire entre les activités de promotion et les activités médicales et scientifiques .   

Le médicament n’est pas le seul concerné :  la charte de qualité des pratiques professionnelles des personnes chargées de la présentation, de l’information ou de la promotion des dispositifs médicaux à usage individuel, des produits de santé autres que les médicaments et des prestations de service éventuellement associées parue au JO le 8 mars 2022 et dont la parution du référentiel d’application est prévu pour la fin d’année 2025 s’appliquera de manière concomitante aux laboratoires multiproduits concernés et aux entreprises du dispositif médical (« charte de  qualité des pratiques professionnelles pour les produits et prestations remboursables »). 

Le Q&A de mars 2025 vient mettre à jour les notions d’accès précoce et compassionnel, ainsi que la réglementation RGPD et LEA dans un référentiel qui fête ses 8 ans cette année. 

Mais avec tout ça :  

Que peuvent dire les visiteurs médicaux ? que peuvent-ils remettre aux médecins, et que doivent-ils leur remettre ? Que peut dire un KAM ou un MSL ? Et surtout, quels messages délivrer par rapport aux indications thérapeutiques de l’AMM, de l’accès précoce ou compassionnel, et au hors AMM, en tenant compte de la stratégie thérapeutique établie par la HAS  ? Comment parler des résultats des essais cliniques ? Comment déclarer un congrès avec un orateur ? Un MSL peut-il former les Collaborateurs terrains ? Un délégué peut-il faire du référencement ? 

Besoin d’un accompagnement pour vos audits internes, ceux de vos sous-traitants, pour la préparation à l’audit de certification, la rédaction des procédures ou la formation (7 thèmes réglementaires) de vos équipes terrain, ATESSIA vous accompagne. 

Sandrine DE SOUSA, Consultante Senior Compliance et Qualité des communications externes  

Les exigences réglementaires concernant le développement pharmaceutique d’un médicament de thérapie génique sont décrites dans la partie IV de l’Annexe I de la directive 2001/83/CE concernant les médicaments de thérapie innovante. La définition suivante y est inscrite :

« Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes :

1. il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique
2. son effet thérapeutique, prophylactique, ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence »
   

Ces deux conditions doivent être toutes deux remplies pour que le produit entre dans la catégorie des médicaments de thérapie génique.

Selon le règlement (CE) n°1394/2007, les médicaments de thérapie génique doivent être réglementairement approuvés dans le cadre d’une procédure européenne centralisée, au même titre que l’ensemble des autres médicaments de thérapie innovante (MTI).

Cette procédure inclut une évaluation approfondie du dossier de demande d’AMM émise par le laboratoire pharmaceutique, qui est réalisée par l’EMA et implique différents comités et groupes de travail spécifiques qui fournissent des recommandations. L’ensemble des guidelines relatives à ce sujet sont disponibles sur le site web de l’EMA.

Nous abordons ci-dessous les principaux éléments de la procédure d’enregistrement d’un médicament de thérapie génique.

Comme pour les médicaments « classiques », le dossier d’AMM s’articule autour de trois principaux axes : la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament, afin de pouvoir déterminer son rapport bénéfice/risque. Le dossier eCTD est composé de cinq modules auxquels certaines adaptations techniques y sont ajoutées.

Notamment, si le produit est un médicament de thérapie génique comportant un organisme génétiquement modifié (OGM), le module 1 doit également comporter une évaluation portant sur les risques éventuels que peut présenter le médicament pour l’environnement, à la fois concernant son utilisation et son élimination. L’information concernant le risque lié à la dissémination de l’OGM doit être annexée à ce module et doit être présentée conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE relative à la dissémination volontaire d’organismes génétiquement modifiés dans l’environnement.

Les trois principaux comités de l’EMA intervenant dans l’évaluation des médicaments de thérapie génique sont le Comité des thérapies innovantes (CAT), le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) et le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC).

Le CAT est un comité multidisciplinaire au sein de l’EMA. Sa principale responsabilité est d’évaluer la qualité, l’innocuité et l’efficacité des MTI. Le CAT émet également les projets d’avis lorsqu’une demande de statut de MTI est soumise à l’EMA. Il s’agit de la procédure de l’ « ATMP classification » (pour Advanced-Therapy Medicinal Product classification). C’est ensuite le CHMP qui adoptera un avis positif ou non, sur l’octroi de l’AMM du médicament concerné.

Lors de l’évaluation de la demande d’AMM, le CHMP choisit parmi ses membres un Etat « rapporteur » et un Etat « co-rapporteur », en charge de coordonner l’évaluation du dossier et d’établir des rapports d’évaluation aux autres Etats membres (EM) de la procédure. Les EM commentent ces rapports dans des délais fixés par le calendrier de la procédure, qui comprend une durée totale de 210 jours.

En fin de procédure, le CHMP émet un avis, qui peut être positif ou négatif. L’avis du CHMP est ensuite transmis à la Commission européenne (CE). Sur la base de cet avis, la décision finale est prise par la CE, qui dispose d’un délai de 67 jours pour prendre la décision administrative d’octroyer ou non l’AMM.

Lors de la phase de pré-soumission du dossier d’AMM, le Comité pour les médicaments orphelins (COMP) peut lui aussi être sollicité si le demandeur souhaite obtenir la désignation orpheline pour son produit. En effet, la plupart des médicaments ayant le statut de MTI revendiquent également le statut de médicament orphelin (Orphan drug). L’obtention de ce statut, qui est associé à de nombreux avantages, nécessite néanmoins de remplir certaines conditions. Ces conditions sont définies dans le Règlement (CE) No. 141/2000 concernant les médicaments orphelins.

Cet engouement croissant pour l’obtention de ce statut de médicament orphelin s’explique par les avantages notables dont les industriels peuvent bénéficier, en particulier :

• La réalisation d’essais cliniques à plus petite échelle (car faible population), moins coûteux ;
• Le processus d’AMM accéléré ;
• L’exclusivité de commercialisation de 10 ans à partir de la commercialisation.

Le Comité pédiatrique (PDCO) intervient également de façon précoce dans la procédure centralisée afin de s’assurer que le laboratoire pharmaceutique répond aux exigences qui lui sont demandées en termes de développement pédiatrique.

En parallèle, l’ensemble de ces comités sont également aidés, au sein de l’EMA, par des instances consultatives, à la fois techniques et scientifiques, réparties par domaine d’activité. Le Groupe de travail de l’EMA dédié à la thérapie génique est le GTWP (Gene Therapy Working Party), qui permet de soutenir le CAT et le CHMP sur l’évaluation scientifique de cette catégorie de médicaments.

En cas de questions émises par les laboratoires demandeurs, l’EMA et l’ANSM sont à même de fournir des avis scientifiques. En effet un laboratoire peut faire appel aux conseils de l’EMA (Scientific Advice Working Party (SAWP)) et/ou à ceux des autorités nationales compétentes, soit au cours du développement initial du médicament, soit avant la soumission d’une demande d’AMM. En France, l’industriel peut également solliciter le guichet orientation et innovation de l’ANSM.

Par ailleurs, l’EMA a mis en place en mars 2016 un statut particulier nommé PRIME (désignant « Priority Medicines ») afin d’améliorer le développement et la mise sur le marché des produits innovants. Le processus réglementaire PRIME est conçu pour permettre une évaluation accélérée de ces thérapies jugées prioritaires, mais il vise également à accompagner les laboratoires dans leur développement , ainsi qu’à les aider à utiliser les autres systèmes d’accès précoce aux traitements.

Notons que pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et dans l’intérêt de la santé publique, une AMM peut être accordée sur la base de données moins complètes que celles normalement requises. Dans de tels cas, l’octroi d’une AMM conditionnelle peut être recommandé sous réserve de certaines obligations spécifiques à réexaminer chaque année. Les dispositions relatives à l’octroi d’une telle autorisation sont fixées par le règlement (CE) n^o 507/2006 relatif à l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle de médicaments à usage humain.  

Remarquons que les différentes mesures réglementaires prises ces dernières années ont montré leur efficacité et favorisent le développement des médicaments de thérapie génique. Toutefois, ces mesures nécessitent encore d’être ajustées, afin d’atteindre leur objectif principal de mettre à disposition des médicaments de thérapie génique sûrs et efficaces pour les patients. C’est tout l’objet des révisions en cours de la législation pharmaceutique européenne.


Article rédigé par Blandine LATROBE, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication.

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.

Toutefois, au niveau national l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2020 et 3 pour l’année 2021). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche intéressante afin de l’inciter à saisir cette opportunité.



Article rédigé par Lorraine BALIN, Consultante Sénior en Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques

– Les excipients – intrinsèquement inactifs – ont une large gamme d’applications et sont des composants incontournables de la formulation des médicaments. Cependant, peu de ces composants sont fabriqués exclusivement pour un usage pharmaceutique. Souvent, l’utilisation pharmaceutique d’un excipient ne représente qu’une fraction mineure de ses autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Or, la qualité des excipients est primordiale pour garantir la qualité, la sécurité, et l’efficacité des médicaments.

– Il n’existe pas de procédure d’enregistrement ou d’autorisation préalable à sa mise en œuvre dans un médicament. L’obtention d’un accord implicite pour l’acceptabilité d’un excipient ne peut être obtenue que sur la base d’un dossier d’AMM complet. Les excipients utilisés dans la formulation des médicaments peuvent être classés en deux catégories principales : les excipients connus (i.e. décrits dans la littérature, par ex. : Handbook of Pharmaceutical Excipients, dans la réglementation, par ex. : Règlement (UE) n°231/2012 applicable aux additifs alimentaires, ou ayant déjà fait l’objet d’une évaluation préalable des risques/de la sécurité sanitaire par une organisation internationale, par ex. : JECFA, FAO, OMS) et les excipients inconnus dit « nouveaux excipients » (i.e. utilisés pour la première fois dans un médicament ou via une nouvelle voie d’administration selon ICH M4Q).

– Parmi les excipients standards connus utilisés, les lignes directrices européennes de l’EMA prévoient deux catégories : ceux décrits dans une pharmacopée (par ex. : européenne, américaine, japonaise, française, britannique, etc.), et ceux non décrits dans une pharmacopée. Ces derniers font alors l’objet de spécifications de contrôles « internes », en général basées sur les spécifications propres au fabricant de l’excipient lui-même et pouvant être consolidées par le titulaire de l’AMM selon l’usage de l’excipient dans sa formulation. Notons que dans le cas des excipients mélangés et co-transformés, une combinaison d’un ou plusieurs excipients décrits ou non décrits dans une pharmacopée peut être envisagée.

– En Europe, la pharmacopée européenne est le référentiel opposable pour les substances pour usage pharmaceutique. Près de 200 monographies d’excipients y figurent. Elles prévoient de plus en plus des spécifications pharmaco techniques additionnelles selon l’usage de l’excipient. L’objectif des monographies d’excipients de la pharmacopée européenne est d’apporter aux autorités et aux patients la garantie d’une qualité acceptable. Les pharmacopées nationales des Etats membres de l’Union européenne sont également considérées comme des référentiels pouvant être utilisés sans fournir de justification particulière dans le dossier d’AMM. Une référence à « l’édition actuelle » à la pharmacopée européenne/nationale dans le dossier d’AMM est attendue pour éviter des modifications de maintenance ultérieures du dossier d’AMM.

– Pour un même excipient, selon ses diverses origines possibles et ses multiples usages, différentes exigences supplémentaires peuvent également s’avérer nécessaires: par ex. vis-à-vis d’un risque chimique (solvants résiduels selon l’ICH Q3C, impuretés élémentaires selon l’ICH Q3D, impuretés nitrosamines, etc.), vis-à-vis d’un risque bactériologique (mycotoxines, endotoxines, stérilité, etc.) ou vis-à-vis d’un risque viral (EST/ESB).

– Bien qu’également acceptées en Europe sous certaines conditions, les références aux monographies décrites dans d’autres pharmacopées (i.e. hors Europe et considérées comme des pharmacopées de pays tiers ou comme des pharmacopées non officielles) doivent être dûment justifiées dans le dossier d’AMM. Dans ce cas, une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures analytiques contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d’une traduction devront être fournies au dossier d’AMM. Les actualisations de ces monographies doivent être déclarées via la soumission de variations d’AMM auprès des autorités.

– Dans les cas où l’excipient utilisé dans la formulation est connu mais qu’il ne dispose d’aucune monographie de contrôle dans une pharmacopée (par ex : surfactant pour une solution cutanée), des spécifications doivent être fixées par le fournisseur afin de s’assurer que la qualité de la matière première est maintenue de façon continue, et reflète à la fois les propriétés inhérentes de l’excipient et son processus de fabrication. Ces spécifications sont en général reprises par l’utilisateur de l’excipient et consolidées le cas échéant. La prise en considération des paramètres suivants est recommandée afin d’établir ces spécifications de contrôles internes : caractéristiques physiques, essais d’identification, essais de pureté, dosage et autres tests pertinents pouvant influencer la performance de la forme pharmaceutique. Par ailleurs, il doit là encore être démontré que les méthodes utilisées fournissent des résultats précis, reproductibles et répétables pour la caractéristique testée et soient donc validées.

– Rappelons qu’il est de la responsabilité du fabricant de médicaments de garantir la qualité de toutes les matières premières utilisées dans la fabrication d’un médicament. En auditant régulièrement le producteur d’excipients, l’utilisateur final est en mesure de déterminer si des contrôles adéquats sont en place pour garantir que le producteur est capable de fabriquer un produit de qualité appropriée. Notons que plusieurs lignes directrices et guides pratiques sont mis à disposition des fabricants et utilisateurs d’excipients pharmaceutiques par l’IPEC (The International Pharmaceutical Excipients Council) concernant les thèmes suivants : établissement des profils de composition des excipients, qualification des excipients, sécurité des excipients, élaboration des certificats d’analyse, détermination et audit des bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour les fabricants, élaboration des accords techniques/cahiers des charges, etc.

– Pour finir, la règlementation européenne impose depuis 2015 aux fabricants d’excipients l’obligation de respecter les BPF adéquates déterminées par le fabricant de médicaments sur la base d’une évaluation formalisée du risque (référentiel à fournir en cas d’inspection). Une doctrine de l’ANSM, actuellement en cours de finalisation, va permettre prochainement d’expliquer les modalités d’inspection des fabricants d’excipients au regard des dispositions de l’article L.5138-3 du code de la santé publique.

ATESSIA vous accompagne pour la rédaction de vos dossiers d’AMM et de variations dans le cadre de vos activités en lien avec tous les types d’excipients pharmaceutiques.

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Affaires Pharmaceutiques

Qu’est-ce qu’un médicament en accès direct ?

En France, les médicaments sont classés en différentes catégories en fonction de leurs modalités de dispensation.

Les médicaments présentant des difficultés d’emploi ou des risques en cas d’utilisation inappropriée ne peuvent être obtenus que sur présentation d’une prescription d’un médecin, d’un dentiste ou d’une sage-femme. Ils sont dits « de prescription médicale obligatoire » (PMO). A ce titre, ils figurent sur les listes I ou II des substances vénéneuses, voire sur la liste des stupéfiants. La directrice générale de l’ANSM a récemment hérité de cette compétence en lieu et place du ministère de la santé, dans le cadre de la loi dite « d’accélération et de simplification de l’action publique » (ASAP).

Les médicaments non soumis à prescription médicale obligatoire peuvent être conseillés par le pharmacien, demandés par le patient ou prescrits par le médecin et sont dits « de Prescription Médicale Facultative » (PMF).

Parmi les médicaments de prescription médicale facultative, seulement certains médicaments peuvent être placés devant le comptoir de la pharmacie (« Over The Counter » (OTC)) afin de permettre au patient de se servir lui-même. Ils sont appelés de plusieurs façons :  « médicaments d’automédication », « médicaments de médication officinale », «médicaments en libre accès » ou encore « médicaments en accès direct ». Ce n’est possible que si l’ensemble des critères d’éligibilité sont remplis, notamment le fait de ne pas être remboursable par l’assurance maladie.

La liste de ces médicaments qui peuvent être présentés en accès direct dans les pharmacies d’officine est définie et évolue selon les décisions publiées sur le site de l’ASNSM après évaluation des demandes expresses des laboratoires.

Quel médicament est éligible à l’accès direct ?

L’inscription d’un médicament sur cette liste se fait selon les critères de l’article R.5121-203 du Code de la Santé Publique afin de garantir la sécurité sanitaire et la sécurité des patients.

Un médicament en accès direct doit pouvoir être utilisé sans l’intervention d’un médecin pour le diagnostic, l’initiation ou la surveillance d’un traitement du fait de son indication thérapeutique : les symptômes doivent être facilement reconnaissables, et ne doivent pas risquer de cacher une affection grave. De plus, le médicament doit présenter une posologie facile, une durée de traitement courte, et une notice adaptée au langage grand public. C’est donc tout un travail d’adaptation de l’AMM qui est à concevoir pour changer le statut d’un médicament.

Un médicament présentant une contre-indication majeure ou un risque important d’interactions médicamenteuses, ou un médicament destiné à la population pédiatrique, dont le niveau de sécurité ne serait pas suffisant pour une utilisation en automédication, ne serait pas éligible pour des raisons de sécurité.

Comment demander la mise en accès direct d’un médicament ?

Lors d’une demande de modification d’AMM en vue d’une mise en accès direct des médicaments de prescription médicale facultative à l’ANSM, les modalités de soumission des dossiers de demande d’inscription sur la liste « Médicament de Médication Officinale » diffèrent selon la substance active et l’indication du médicament. Il faut effectivement examiner attentivement si la substance active ou l’association fixe est déjà référencée dans la liste, et si l’indication visée a bien été identifiée comme étant adaptée à l’automédication. Les aspects réglementaires et cliniques sont donc à considérer de conserve.

La composition du dossier de variation d’AMM de type II est fonction de cette analyse. Dans tout les cas, l’ANSM examinera tout un ensemble d’aspects au premier rang desquels figure la sécurité d’emploi.


Article rédigé par Laure Dean