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Transition RDM: Nouvelles Responsabilités et Changements Majeurs dans l’Univers des Dispositifs Médicaux

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Depuis 1994, les dispositifs médicaux doivent répondre aux exigences des directives européennes 93/42/CEE et 90/385/CEE. La conformité à cette réglementation permet l’apposition du marquage CE et ainsi la libre circulation de dispositifs médicaux au sein de l’Union Européenne (UE).

L’Union Européenne (UE) a révisé cette réglementation par le règlement européen 2017/745/CE (RDM) qui est entré en vigueur le 26 mai 2021. L’adoption d’un règlement à la place d’une directive permet une uniformité du cadre réglementaire par son application directe.

Ce nouveau règlement donne de nouvelles responsabilités aux opérateurs économiques faisant partie de la chaine d’approvisionnement des dispositifs médicaux : fabricant, mandataire, importateur, distributeur.

Quels sont les principaux changements apportés par cette nouvelle réglementation (RDM) ?

  • Re-désignation des organismes notifiés (ON) sous RDM ainsi qu’un contrôle des organismes notifiés (ON) par l’UE
  • Une meilleure traçabilité grâce à l’IUD (Identifiant unique des dispositifs, UDI an anglais)
  • L’inclusion de certains dispositifs esthétiques présentant les mêmes caractéristiques et le même profil de risque que des dispositifs médicaux relevant du champ d’application du règlement
  • Une transparence améliorée grâce au système EUDAMED, la base de données sur les dispositifs médicaux
  • Des exigences renforcées au niveau des données cliniques et sur la surveillance post commercialisation.

Quelles périodes de transition vont s’appliquer ?

Initialement, le RDM devait entrer en vigueur le 26 mai 2020. Dans le contexte de crise sanitaire du COVID de 2020, l’UE a décidé de modifier cette date via le règlement (UE) 2020/561.

La date d’application fut ainsi reportée au 26 mai 2021. A noter une période de transition pour les fabricants ayant des dispositifs médicaux déjà présents sur le marché européen « LEGACY DEVICES » jusqu’au 26 mai 2024 (fin de l’émission des certificats sous directive) et une mise à disposition de ces dispositifs médicaux sur le marché jusqu’au 26 mai 2025. En revanche, pour les dispositifs médicaux de classe I et les nouveaux dispositifs médicaux qui entrent sur le marché européen, ils doivent depuis 26 mai 2021 être conformes au RDM.

Le 20 mars 2023, l’UE avait évalué un risque de pénurie potentiel pour de nombreux DM et a ainsi adopté le règlement EU 2023/607 modifiant le règlement (UE) 2017/745 en ce qui concerne les dispositions transitoires (Article 120).

Les dates d’extension des certificats sous la directive 93/43/CE sont ainsi prolongées en fonction de la classe du dispositif médical :

Néanmoins les fabricants visés par cette extension doivent remplir des conditions :

1/ Les dispositifs continuent d’être conformes à la directive 90/385/CEE ou à la directive 93/42/CEE, selon le cas ;

2/ Il n’y a pas de modification significative de la conception et de la destination ;

3/ Les dispositifs ne présentent pas de risque inacceptable pour la santé ou la sécurité des patients, des utilisateurs ou d’autres personnes, ou compte tenu d’autres aspects liés à la protection de la santé publique ;

4/ Au plus tard le 26 mai 2024, le fabricant a mis en place un système de gestion de la qualité (art 10 (9)) ;

5/Le fabricant ou son mandataire a introduit auprès d’un organisme notifié une demande formelle d’évaluation de la conformité selon le RDM d’un dispositif médical ou d’un dispositif destiné à le remplacer au plus tard le 26 septembre 2024. L’organisme notifié et le fabricant ont signé un accord écrit.

Cas particulier pour les dispositifs de classe III implantables sur mesure – période transitoire introduite

L’évaluation de la conformité des dispositifs de classe III implantables sur mesure nécessite une évaluation par un ON.

Les DM de classe III implantables sur mesure peuvent être mis sur le marché sans le certificat correspondant jusqu’au 26 mai 2026, à condition que le fabricant ait déposé une demande auprès d’un ON désigné au titre du RDM avant le 26 mai 2024 et qu’il ait signé un contrat avec cet ON avant le 26 septembre 2024.

Les exigences du RDM applicables dès 26 mai 2021

Cependant, il est important de préciser que certaines exigences du RDM s’appliquent depuis le 26 mai 2021, comme les exigences relatives à la surveillance après commercialisation, à la surveillance du marché, à la vigilance, et à l’enregistrement des opérateurs économiques.

Suppression de la date de mise à disposition

De plus, le règlement EU 2023/607 vient supprimer totalement la date limite de mise à disposition, permettant ainsi aux « LEGACY DEVICES » d’être disponibles sans date limite (en respectant toujours la date limite d’utilisation du dispositif médical). Cette suppression est également ajoutée pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro commercialisés avant le 26 mai 2022 dans le règlement (UE) 2017/746 (IVDR).

Les certificats CE sous les directives restent-il toujours valides pendant cette période d’extension ?

Les certificats qui ont expiré avant l’entrée en vigueur du règlement 2023/607 (20 mars 2023) doivent seulement être considérés valides si :

-Soit avant la date d’expiration du certificat, le fabricant et ON ont signé un accord d’évaluation de conformité avant la date d’expiration du certificat

– Ou si une autorité compétente a accordé une dérogation

Les ON ne peuvent plus émettre ni modifier les certificats CE selon les directives depuis le 26 mai 2021. De ce fait ils sont réputés étendus sauf s’ils ont été retirés.

Les fabricants peuvent émettre une auto-déclaration confirmant qu’ils sont conformes aux conditions de la prolongation en indiquant la date de fin de la période de transition (les dispositifs médicaux couverts par l’extension doivent être clairement indiqués). A la demande du fabricant, l’ON peut également émettre une lettre de confirmation.

Il est important de rappeler que, malgré ces reports, les fabricants doivent dès à présent mettre en place des actions vers ce nouveau règlement. Le délai de soumission aux organismes notifiés peut prendre de 6 à 18 mois selon l’ON et le dispositif médical.

Atessia accompagne ses clients dans toutes les étapes de la mise en conformité au MDR.

Extension d'AMM versus variation de type II

Extension d’AMM versus variation type II 

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Cadre juridique : 

Lorsqu’un titulaire souhaite enregistrer un médicament en Europe, il dépose auprès des autorités de santé un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).  

Une fois l’AMM obtenue, il est de la responsabilité du titulaire de l’AMM de garder le dossier à jour et de déclarer les changements qui impactent l’AMM. Les modifications peuvent être de différents types (administratives, qualité, safety).  Pour ce faire, le titulaire de l’AMM doit déposer auprès des autorités de santé compétentes une notification ou une demande de variation.  

Une variation est une modification de l’autorisation de mise sur le marché.  

Il existe également d’autres types de modifications de l’AMM, appelées  les extensions d’AMM. 

Les modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché européenne sont prévues par la directive 2001/83/CE et le règlement (CE) N° 726/2004, et détaillées par le règlement (CE) N° 1234/2008 consolidéconcernant l’examen des modifications des termes d’une AMM de médicaments à usage humain (ci-après dénommé règlement « Modifications »). De nouvelles lignes directrice pour faciliter l’interprétation de l’application du règlement « Modifications’ » ont été publiées au Journal Officiel le 22 septembre 2025 et sont applicables le 15 janvier 2026. Les caractéristiques de la classification des modifications sont détaillées en annexe de ces guidelines.Il existe ainsi différents types de modifications : 

— modifications mineures de type IA, 

— modifications mineures de type IB, 

— modifications majeures de type II, 

— extensions, 

— mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité. 

Toute modification doit être positionnée dans une des catégories ci-dessus. Toutefois, dans certains cas, la limite entre le positionnement variation de type II (majeur) ou en demande d’extension est complexe.  

Définitions : 

  1. Variation type II 

Les variations de type II sont dites majeures. Il s’agit de modifications qui ne sont pas des extensions d’AMM et qui peuvent avoir des conséquences significatives en termes de qualité, sécurité et efficacité. Ce type de variation est généralement évalué en 60 jours mais des durées d’évaluations plus courtes (30 jours, variations liées à des sujets de sécurité) ou plus longues (90 jours, extension d’indication) peuvent être nécessaires. 

  1. Extension AMM 

Certaines modifications apportées à une AMM doivent être considérées comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation et ne peuvent donc pas être accordées à la suite d’une procédure de variation. L’annexe I du règlement «Modifications» liste les modifications devant être considérées comme des extensions ; les deux principaux changements qui requièrent une extension d’AMM sont :  

– les modifications de la (des) substance(s) active(s) 

– les modifications du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d’administration 

Conformément à l’article 19 dudit règlement, une demande d’extension est évaluée et accordée suivant la même procédure que l’autorisation initiale de mise sur le marché à laquelle elle se rapporte.  

L’extension donne lieu à l’octroi d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché (procédures nationales, MRP, et DCP) ou est incluse dans l’autorisation initiale à laquelle elle se rapporte (procédure centralisée). Dans tous les cas, une nouvelle AMM obtenue par cette voie réglementaire est intégrée à l’AMM globale et ne permet pas d’obtenir une protection des données supplémentaire (sauf cas d’extensions d’indication « significative » basée sur des données comparatives).  

Le calendrier d’évaluation pour une extension est le même que celui d’une demande d’AMM initiale. 

En pratique 

L’expérience a montré des erreurs de classification entre les demandes d’extensions et les variations notamment en ce qui concerne les formes pharmaceutiques ou les dosages. Le « GUIDELINE ON THE CATEGORISATION OF EXTENSION APPLICATIONS (EA) versus VARIATIONS APPLICATIONS (V) » (Révision 4 du juillet 2019), propose une interprétation harmonisée et convenue des Standard terms et des grands principes de classifications entre Variation et Extension d’AMM, dans le but de faciliter l’application du règlement relatif aux « modifications » dans l’ensemble de l’UE et d’aider à la classification des demandes.   

Les grands principes de classifications d’extension versus variations de type II sont les suivants : 

 Type de changement 
Forme pharmaceutique Dosage Présentation Voie d’administration Dispositif médical 
Variation  Suppression d’une forme pharmaceutique Suppression d’un dosage Changement ou suppression d’une taille de packaging  Changement de volume de remplissage  Ajout ou remplacement d’un dispositif médical (faisant partie du conditionnement primaire)* 
Extension Changement ou addition Dosage différents ou modification de la/les substance(s) actives(s)  Changement ou ajout d’une voie d’administration   

* : sauf si ce changement est associé avec un changement de dosage, de forme pharmaceutique ou de voie d’administration. 

La guideline donne également des exemples, sous forme de tableaux, pour des cas plus complexes. 

A noter que les demandes de variations peuvent être groupées à une demande d’extension d’AMM. La durée d’évaluation appliquée aux variations sera celle de l’extension d’AMM. 

En résumé 

Hormis la question sur le positionnement réglementaire de votre demande de modification (variation ou extension), de nombreuses questions pratiques peuvent se poser lors de la constitution du dossier : 

– Mon nom de marque sera-t-il impacté ? 

– Comment dois-je présenter ma demande d’extension ? 

– Quelles données devrais-je générer ? 

– Puis-je grouper la soumission d’extensions avec d’autres types de variations ? 

– Dois-je répondre à des exigences pédiatriques dans ma demande d’extension ? 

– Comment dois-je intégrer cette extension dans l’eCTD ? 

Faites appel à ATESSIA pour vous accompagner dans l’élaboration de la stratégie réglementaire et la rédaction de vos dossiers de demandes de variations ou d’extension, quelle que soit la procédure d’enregistrement.  

Cet article a été rédigé par Anne-Valérie Angérard, consultante sénior en affaires réglementaires.  

Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

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Les médicaments biologiques sont utilisés dans le traitement de nombreuses pathologies telles que le diabète, les cancers et les maladies auto-immunes. Tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public peut être copié: il s’agit d’un « biosimilaire ». Un médicament biosimilaire est un médicament qui, comme tout médicament biologique, est produit à partir d’une cellule, d’un organisme vivant ou dérivé de ceux-ci, et dont l’efficacité et les effets indésirables sont équivalents à ceux de son médicament biologique de référence. Notons qu’en février 2022, 67 médicaments biosimilaires étaient autorisés dans l’Union européenne. 

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire répond à des exigences réglementaires strictes afin de démontrer que sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité sont cliniquement équivalents à ceux du médicament biologique de référence. L’ANSM tient à jour la liste de référence des groupes biologiques similaires enregistrés en France. Elle est présentée par dénomination commune de la substance active. Elle comporte l’ensemble des médicaments enregistrés en France avec la base légale de dossier d’AMM « biologique similaire » au sens du b du 15° de l’article L5121-1. 

S’agissant de médicaments issus du vivant, les médicaments biosimilaires ne peuvent être strictement identiques aux produits de référence. Par conséquent, le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques et leurs génériques, ne peut pas s’appliquer automatiquement. 

Cependant, au vu de l’évolution des connaissances, une interchangeabilité et une substitution en primo-prescription ou en cours de traitement peut aujourd’hui être envisagée dans des conditions strictes et dans le cadre des indications, des schémas posologiques et des voies d’administration communes au médicament de référence. 

Afin de garantir le bon usage et la sécurité d’utilisation lors de la substitution, cette dernière est mise en place de manière progressive en France. Le droit à la substitution pour les biosimilaires est décidé à l’échelle nationale par chaque Etat membre. En France, l’arrêté du 12 avril 2022 a d’abord fixé les deux premiers groupes de biosimilaires substituables en officine dans un cadre précis, le filgrastim et pegfilgrastim (agents immunostimulants-cytokines).  

Plus récemment

Plus récemment, l’arrêté du 31 octobre et l’arrêté du 20 février 2025 sont venus élargir la liste des groupes biologiques similaires substituables par le pharmacien d’officine et préciser les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient: 

  • Filgrastim (2022) 
  • Pegfilgrastim (2022) 
  • Ranibizumab (2024) 
  • Adalimumab NEW 
  • Enoxaparine NEW 
  • Epoétine NEW 
  • Etanercept NEW 
  • Follitropine alfa NEW 
  • Teriparatide NEW 

Que retenir sur la substitution des biosimilaires en France ? 

> Prescription 

Le prescripteur doit informer le patient de la possibilité de substitution par le pharmacien du médicament biologique prescrit. Il peut également indiquer sur la prescription quel type de dispositif médical d’administration est à privilégier pour un patient donné (adalimumab, étanercep, tériparatide). 

> Délivrance 

Lors de la dispensation, le pharmacien doit informer le patient de la substitution effective et des informations utiles associées, en rappelant notamment les règles de conservation de la spécialité. Il – mentionne sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement dispensé et informe le prescripteur quant au médicament dispensé. Il  enregistre le nom du médicament délivré par substitution et son n° de lot par tous les moyens adaptés afin de mettre en œuvre la traçabilité requise pour tous les médicaments biologiques. Enfin, il assure la continuité de la dispensation du même médicament lors des dispensations suivantes.  

Pour les spécialités suivantes il doit également :  

– substituer des spécialités de même dosage en substance active : Etanercept, adalimumab, énoxaparine, époétine 

– ne pas substituer par un biosimilaire qui aurait un volume d’injection supérieur au médicament prescrit : Adalimumab 

Pour follitropine αlfa, le pharmacien : 

– dispense une spécialité qui permette l’administration de la posologie exacte prescrite en cas de substitution de stylos multidoses par des stylos unidoses et inversement,  

– s’assure que le patient possède le stylo adapté en cas de dispensation de cartouches et accompagne le patient à l’apprentissage du nouveau dispositif, 

– dans le cadre d’une stimulation ovarienne, s’assure de la compréhension du protocole mis en place incluant le schéma posologique prescrit et des modalités d’administration de la spécialité dispensée. 

> Le patient a la possibilité de revenir à la spécialité initialement délivrée si nécessaire, « en fonction de ses retours » (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

> Enfin, le laboratoire met à disposition des dispositifs d’administration factices auprès des professionnels de santé et des patients (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

Atessia suit ce sujet évolutif au jour le jour. 

Glossaire : 

  • Médicament biologique (article L5121-1, alinéa 14 du Code de la Santé Publique) : “tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ”. 
  • Médicament  “biosimilaire” (article L5121-1, alinéa 15 du Code de la Santé Publique) “tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire”. 
  • Médicament de référence : médicament biologique approuvé dans l’UE qu’une société mettant au point un médicament biosimilaire choisit comme point de référence pour la comparaison directe de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité. 
  • Interchangeabilité : désigne la possibilité de remplacer un médicament par un autre médicament censé avoir le même effet clinique. L’interchangeabilité peut s’opérer de deux façons : 
  • Permutation : le fait, pour le prescripteur, de remplacer un médicament par un autre médicament avec la même intention thérapeutique. 
  • Substitution : pratique consistant, pour le pharmacien, à délivrer un médicament à la place d’un autre médicament équivalent et interchangeable sans en référer au prescripteur. 

Cet article a été mis à jour par Estelle ICARD. 

Quelles modalités respecter pour l’importation et l’exportation des médicaments en France ?

Importation et exportation de médicaments en France

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Quelles modalités respecter pour l’importation et l’exportation des médicaments en France ?

L’importation de médicaments sur le territoire douanier national français y compris parfois depuis un autre Etat partie à l’accord sur l’Espace Economique Européen (EEE) est soumise à une autorisation préalable de l’ANSM avant son importation, et peut être présentée lors du contrôle aux agents des douanes. 

Les autorisations d’importation (AI) sont délivrées pour une importation devant être réalisée dans un délai de trois mois ou une série d’opérations d’importation envisagées pendant une période maximale d’un an et pour une quantité globale donnée. 

Une autorisation d’importation n’est pas requise pour les spécialités pharmaceutiques disposant d’une AMM délivrée par l’ANSM en France, ou celles nécessaires à la réalisation d’une recherche biomédicale autorisée en France ou utilisés dans le cadre de l’accès précoce. 

Sont également dispensés, les médicaments en provenance d’un Etat membre de l’Union européenne, stockés dans des locaux bénéficiant d’un statut d’établissement pharmaceutique et destinés exclusivement à l’exportation vers des pays tiers à l’Union européenne ou ceux en transit externe ou qui empruntent le territoire national dans le cas d’échanges internes à l’Union européenne. 

Le cas particulier des importations de spécialités étrangères pour cause de rupture de stocks des spécialités françaises a fait l’objet d’aménagements de la législation ces dernières années. 

L’exportation vers des pays tiers à l’UE de médicaments ne bénéficiant pas d’AMM en France est-elle aussi soumise à une déclaration préalable auprès de l’ANSM (Dispositions des articles L. 5124-11 et R. 5121-135 du CSP). Les médicaments concernés doivent être libérés en France ou dans l’Union Européenne. 

La déclaration d’exportation validée par l’ANSM reste en vigueur si aucune modification n’est apportée aux informations. Dans le cas contraire, le demandeur doit adresser une déclaration d’exportation complémentaire (DEC) à l’ANSM. 

Cette procédure permet de garantir aux autorités sanitaires importatrices la transparence quant à la qualité et la sécurité du médicament. Elle assure que sa fabrication est réalisée selon les bonnes pratiques de fabrication européennes (BPF). 

L’exportation, par un établissement pharmaceutique, de médicaments qui bénéficient en France d’une AMM n’est soumise par le code de la santé publique à aucune formalité particulière et s’appuie sur cette AMM, à l’exception des médicaments classés comme stupéfiants et psychotropes, pour lesquels une autorisation d’exportation est requise au préalable.  

Depuis le 3 avril 2023, toutes les demandes d’autorisation d’importation (AI) et les déclarations d’exportation (DE) de médicaments à usage humain faites à l’ANSM peuvent être dématérialisées par les demandeurs via l’application Impexweb. Si les opérateurs le souhaitent, ils peuvent néanmoins continuer à réaliser les demandes et les déclarations hors application, en transmettant par e-mail le formulaire et les pièces associées : 

– Dossiers importation : importation-medicaments@ansm.sante.fr 

– Dossiers exportation : exportation-medicaments@ansm.sante.fr 

Afin de faciliter l’exportation de médicaments à usage humain, la Chambre de Commerce et d’Industrie de Région Paris Ile-de-France vise aussi différents documents destinés aux autorités sanitaires des pays tiers à l’Union européenne (UE). Les opérations entre la métropole et l’outre-mer (à l’exception de la Nouvelle-Calédonie, de Wallis-et-Futuna, de la Polynésie française et des Terres australes et antarctiques françaises), ne relèvent pas de la réglementation relative à l’exportation.  

Il est utile d’examiner avec soin chaque opération envisagée pour lui appliquer le cadre approprié et ne pas retarder une opération. Les cas de la Suisse et de la Grande Bretagne font notamment régulièrement l’objet de questions. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques. 

Qu'est-ce que le THESAURUS des interactions médicamenteuses ?

Qu’est-ce que le Thesaurus des interactions médicamenteuses ? 

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Le Thesaurus des interactions médicamenteuses correspond au référentiel national français des interactions médicamenteuses. Ce document et ses mises à jour sont gérés par l’ANSM et sa publication se fait sur son site internet. 

Les interactions médicamenteuses sont identifiées par le groupe de travail ad hoc (la Formation restreinte « Interactions médicamenteuses » rattaché au Comité « Sécurisation de l’utilisation des médicaments ») et regroupées dans le Thesaurus.  

Ce document PDF recense tous les couples d’interactions médicamenteuses avec un niveau d’interaction (4 possibilités : contre-indication, association déconseillée, précaution d’emploi, à prendre en compte) et un libellé d’interaction est proposé pour cette interaction. 

Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite ou potentiellement grave, c’est-à-dire susceptible de : 

  • provoquer ou majorer des effets indésirables, 
  • ou entraîner, par réduction de l’activité, une moindre efficacité des traitements. 


4 niveaux de contrainte 
Contre-indication La contre-indication revêt un caractère absolu. 
Elle ne doit pas être transgressée 
Association déconseillée L’association déconseillée doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque. 
Elle impose une surveillance étroite du patient. 
Précaution d’emploi C’est le cas le plus fréquent. 
L’association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement. 
Les recommandations simples permettant d’éviter la survenue de l’interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…). 
A prendre en compte Le risque d’interaction médicamenteuse existe. 
Il correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables. 
Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. 
Il revient au médecin d’évaluer l’opportunité de l’association. 



Libellé d’une interaction  
Nature du risque Majoration des effets indésirables ou perte d’efficacité… et mécanisme d’action succinct, lorsqu’il est connu 
Niveau de contrainte Contre-indication, association déconseillée 
Conduite à tenir La conduite à tenir se résume le plus souvent au seul niveau de contrainte, dans le cas d’une : “contre-indication” ou d’une “association déconseillée” Cas d’une “précaution d’emploi” : des recommandations souvent simples  à mettre en œuvre sont proposées pour éviter la survenue de l’interaction (adaptation posologique, contrôles biologiques, etc…). Le niveau “à prendre en compte ” est dépourvu de recommandation pratique car il signale surtout une addition d’effets indésirables que seul le recours à d’autres thérapeutiques pourra permettre d’éviter. 

Lors de la publication d’une mise à jour du référentiel, l’index des substances ainsi que l’index des classes thérapeutiques sont également mis à jour. Un différentiel identifiant les ajouts, mises à jour, suppression est mis en ligne le même jour. 


Mode d’emploi du Thesaurus 

L’utilisation du Thesaurus est la suivante :  

L’interaction est définie par un couple de protagonistes “a + b” qui peuvent être : 

  • une substance active, désignée par sa dénomination commune internationale (DCI) 
  • ou une classe thérapeutique, elle-même faisant l’objet d’ interactions “de classe” 

Le premier protagoniste de l’interaction (“a”) apparaît en grisé dans le Thesaurus. 
Les protagonistes “b” sont ensuite déclinés, précédés d’un signe ” + “. 
 
Lorsque l’interaction concerne une classe thérapeutique , les diverses substances qui composent cette classe sont citées à l’intérieur de la zone grisée : 

 
 
Lorsque l’interaction concerne une seule substance, les diverses classes thérapeutiques incluant cette substance, et faisant par ailleurs l’objet d’interactions de classe, sont citées à l’intérieur de la zone grisée. 
 
Ces couples apparaissent “en miroir”, chaque interaction étant mentionnée deux fois, selon que la recherche porte sur l’un ou l’autre des protagonistes. 
 
Toutes les substances ou classes thérapeutiques figurant dans le Thesaurus apparaissent par ordre alphabétique. 
 
Deux index accompagnent ce Thesaurus : 

  • l’index de toutes les substances citées dans le Thesaurus précise, le cas échéant, dans quelles classes thérapeutiques elles figurent et/ou si elles ont des interactions en propre. 
  • l’index des classes pharmaco-thérapeutiques mentionne toutes les classes présentes dans le Thesaurus. 

La prise en compte du Thesaurus est un défi pour les titulaires d’AMM européennes. Cette spécificité française peut entraîner des dysharmonies entre les exigences européennes et donc les textes européens des AMM et les exigences françaises. Ceci a également un impact sur les engagements de traduction pour les procédures MRP/DCP. 


Source : ANSM 

Atessia accompagne ses clients dans les procédures de variations d’AMM. 



Cet article a été rédigé par Lise Chevance, Rédactrice de veille réglementaire 

Ouvrir votre établissement pharmaceutique

Comment ouvrir un établissement pharmaceutique en France ?

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1. Quel statut pour mon établissement ? 

En France, le Code de la Santé Publique (CSP) définit différents statuts : 

Statut Activités autorisées 
Fabricant Fabrication de médicaments, produits ou objets mentionnés à l’article L. 4211-1 du CSP 
Importateur Importation, stockage, contrôle de la qualité et la libération des lots de médicaments, produits ou objets mentionnés à l’article L. 4211-1 en provenance : D’États non-membres de la Communauté européenne et non parties à l’accord sur l’Espace économique européen Ou d’autres États membres de la Communauté européenne ou parties à l’accord sur l’Espace économique européen lorsque les médicaments, produits ou objets ont été fabriqués par un établissement non autorisé au titre l’article 40 de la directive 2001/83 du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain 
Exploitant Exploitation de médicaments autres que des médicaments expérimentaux, de générateurs, trousses et précurseurs mentionnés au 3° de l’article L. 4211-1. 
Dépositaire Stockage de médicaments, produits, objets ou articles dont elle n’est pas propriétaire, en vue de leur distribution en gros et en l’état pour d’ordre et pour le compte : d’un ou plusieurs exploitants de médicaments, de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de l’article L. 4211-1 ; ou d’un ou plusieurs fabricants ou importateurs d’objets de pansement ou articles présentés comme conformes à la Pharmacopée mentionnés au 2° de l’article L. 4211-1 du CSP 
Grossiste-répartiteur Achat et stockage de médicaments autres que des médicaments expérimentaux, en vue de leur distribution en gros et en l’état  
Distributeur en gros de produits pharmaceutiques autres que les médicaments Achat et stockage de produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant autorisé ou de produits, objets, articles, générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés aux 2° et 3° de l’article L. 4211-1, en vue de leur distribution en gros et en l’état 
Distributeur en gros à l’exportation Achat et stockage de médicaments autres que des médicaments expérimentaux, de produits, objets, articles, générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés aux 2° et 3° de l’article L. 4211-1, de plantes médicinales mentionnées au 5° de l’article L. 4211-1, en vue de leur exportation en l’état 
Distributeur en gros à vocation humanitaire Acquisition à titre gratuit ou onéreux et stockage de médicaments autres que des médicaments expérimentaux, en vue de leur distribution en gros ou de leur exportation 
Distributeurs de médicaments expérimentaux Stockage de médicaments expérimentaux fabriqués ou importés par des entreprises ou organismes définis au 1° ou au 2° du présent article (R.5124-2), en vue de leur distribution en l’état pour ordre et pour le compte d’un ou plusieurs promoteurs définis à l’article L. 1121-1 
Distributeur en gros de plantes médicinales Stockage et contrôles et opérations nécessaires pour la distribution en gros et en vrac, en sachets-doses, en fragments ou à l’état frais ou desséché de plantes médicinales mentionnées au 5° de l’article L. 4211-1 ; 
Distributeur en gros de gaz à usage médical,  Achat et au stockage de gaz à usage médical conditionnés, en vue de leur distribution en gros et en l’état ; 
Distributeur en gros du service de santé des armées Distribution en gros et en l’état des médicaments, produits ou objets mentionnés à l’article L. 5124-8 ; 
Établissement pharmaceutique pour la protection de la population face aux menaces sanitaires graves,  Opérations d’achat, de fabrication, d’importation, d’exportation de produits nécessaires à la protection de la population face aux menaces sanitaires graves, en vue de leur distribution. 
Centrale d’achat pharmaceutique,  Achat et stockage des médicaments autres que des médicaments expérimentaux, à l’exception des médicaments remboursables par les régimes obligatoires d’assurance maladie, en vue de leur distribution en gros et en l’état à des pharmaciens titulaires d’officine soit en son nom et pour son compte, soit d’ordre et pour le compte de pharmaciens titulaires d’officine ou des structures mentionnées à l’article D. 5125-24-16 

Certains statuts sont cumulatifs pour tout ou partie d’une activité liée à son statut pour un même établissement juridique. 

Exemple : un établissement pharmaceutique peut répondre du statut d’Exploitant et répondre au statut fabricant limité à la certification des lots.

 

2. Qui délivre l’autorisation d’ouverture ? 

Le Code de la Santé Publique précise que l’autorisation d’ouverture d’un établissement pharmaceutique est délivrée par le directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Cette autorisation d’ouverture est rendue publique sur EudraGMP. Le démarrage de l’activité nécessite donc une autorisation préalable de l’ANSM afin de s’assurer de la conformité du projet à la réglementation et de vérifier que les moyens nécessaires sont disponibles et qu’ils seront bien mis en œuvre. Cette opération peut relever d’un défi, par exemple quand un accès précoce est sur le point de démarrer, ou qu’un médicament est en lancement. En effet, l’Exploitant doit être désigné. 

L’avis du conseil central compétent de l’ordre national des pharmaciens est requis dans un délai de 2 mois pour toute ouverture d’établissement pharmaceutique à l’exception d’un établissement pharmaceutique dépendant de la pharmacie centrale des armées ou des établissements de ravitaillement sanitaire du service de santé des armées 

À l’issu des 2 mois, le Directeur Général de l’ANSM peut statuer. 

3. Comment constituer son dossier ? 

Pour l’ouverture d’un établissement pharmaceutique, le site de l’ANSM et à disposition 3 types de dossiers en fonction du statut souhaité :  

  • Dossier fabricant / importateur 
  • Dossier Exploitant 
  • Dossier Distributeur 

En cas de cumul d’activité, comme notre exemple ci-dessus par exemple, 2 dossiers sont à compléter. 

Le dossier à déposer doit être conforme à la décision du 1er octobre 2019 relative à la présentation des demandes d’autorisation d’ouverture et de modification des autorisations initiales des établissements pharmaceutiques mentionnés à l’article R. 5124-2 du code de la santé publique, à l’exception des établissements relevant du ministre chargé des armées (cf. Article R. 5124-5 du CSP). 

Un tel projet comporte des axes de vigilance incontournables pour le mener à bien. La constitution du dossier nécessite de définir le statut adéquate en fonction de l’activité souhaitée, d’anticiper la mise en place de l’organisation souhaitée pour rédiger un dossier le plus conforme à ce qui sera réalisé dans le futur établissement ainsi qu’à la réglementation en vigueur. L’ANSM est notamment attentive aux aspects de responsabilités pharmaceutiques, de respect des GxP et de sécurisation des locaux. L’identification en amont du pharmacien responsable est un point crucial. 

4. Quel délai d’instruction ? 

Aucune opération pharmaceutique ne peut être réalisée au sein de l’établissement tant que l’autorisation d’ouverture n’a pas été obtenue.  

En fonction de l’activité souhaitée, le demandeur fait un dossier de demande d’autorisation d’ouverture auprès de l’ANSM via la plateforme dédiée sécurisée « Démarches Simplifiées ». 

Le Code de la Santé Publique impose au Directeur Général de l’ANSM de notifier sa décision dans un délai de 90 jours.  

Une fois le dossier soumis par le Pharmacien Responsable du futur établissement via « Démarches Simplifiées », Le Pharmacien Responsable reçoit un email accusant réception du dossier. 

La période de recevabilité commence. Elle dure 30 jours à compter de la date de réception du dossier par l’ANSM et permet d’analyser le contenu du dossier : Pièces manquantes au dossier, nommage des pièces non respecter, etc. En l’absence de sollicitation de la part de l’ANSM dans les 30 jours, le dossier est dit « recevable » et l’instruction peut commencer.  

ANSM peut solliciter le demandeur afin d’obtenir toute information complémentaire. Le délai de 90 jours est alors suspendu à compter de la date de notification au Pharmacien Responsable de la demande d’informations complémentaires par le directeur général de l’ANSM, jusqu’à la réception de l’information demandée. 

L’ANSM peut aussi diligenter une inspection pendant la période d’instruction pour s’assurer de l’exactitude des informations fournies par le demandeur. 

Le silence gardé par l’administration à l’expiration de ce délai de 90 jours vaut : 

  • refus d’autorisation pour les demandes d’ouverture fabricant et importateur.  
  • autorisation tacite pour les autres établissements. 

Ces dernières années, Atessia a ouvert, modifié ou déménagé plus d’une dizaine d’établissements pharmaceutiques. 


Cet article a été rédigé par Isabelle BARBIEUX, Consultante Sénior en Assurance Qualité. 

Annexe 1 pour montrer la conformité de l'article

L’essentiel sur la révision de l’annexe 1 des BPF 

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L’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) européennes concerne la fabrication des médicaments stériles. 

La révision de cette annexe 1 a été publiée1 par la Commission européenne le 25 août 2022. Sa transposition en droit français était particulièrement attendue par les acteurs de la santé de notre territoire. C’est désormais chose faite avec la décision² de l’ANSM du 28 mai 2024 (modifiant la décision du 29 décembre 2015 relative à la fabrication des médicaments stériles au guide européen des bonnes pratiques de fabrication). 

Il est décidé : 

« Art. 1er – La ligne directrice particulière intitulée « LD.1. Fabrication des médicaments stériles » figurant dans la partie « Annexes » du Guide des bonnes pratiques de fabrication telle qu’issue de la décision du 29 décembre 2015 modifiée susvisée est remplacée par l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision. 

Art. 2 – Le point 8.123 de l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision entre en vigueur le 25 août 2024. » 

Qu’est-ce que l’annexe 1 des BPF et en quoi consiste cette révision ? 

Il est important de noter que la précédente annexe 1 n’avait pas été révisée dans sa globalité depuis mars 2009. C’est pourquoi cette révision 2024 était très attendue. Dans cette nouvelle version, les modalités d’exécution sont décrites de façon beaucoup plus détaillée afin de limiter les marges d’interprétation. Cette nouvelle version inclut également des détails opérationnels relevés lors d’inspections (par l’ANSM, la FDA, le PIC/s). 

En introduction de cette révision de l’annexe 1, il est expliqué que la fabrication de produits stériles couvre un large éventail de produits (substances actives, excipients, articles de conditionnement primaire et produits finis), de présentations (de la dose unique au format multidoses), de procédés et de technologies. L’ancienne version ne précisait pas de périmètre d’application. 

L’annexe 1 révisée fournit désormais des indications pour les médicaments stériles et les substances actives stériles, mais s’applique également à d’autres produits qui ne sont pas destinés à être stériles pour lesquels la réduction et le contrôle de la contamination microbienne des particules et des pyrogènes sont jugés importants (par ex : produits non stériles de type crèmes et liquides où le contrôle de la réduction de la contamination microbienne, particulaire et endotoxines/pyrogènes est importante avec une classification de zone requise pour la fabrication). 

Les principes généraux de cette annexe révisée sont décrits au travers de 11 chapitres (alors que la version précédente comptait 127 paragraphes répartis sur 22 parties). 

Contrairement à la version précédente, le principe du Gestion du Risque Qualité (ou « Quality Risk Management » (QRM)), tel que défini dans ICH Q9, s’applique à l’ensemble de l’annexe et pas uniquement à certains paragraphes. 

Cette révision est entre autres focalisée sur la stratégie de maîtrise de la contamination pouvant se définir comme une analyse de risque globale permettant de prévenir tout risque de contamination (par ex : particulaire ou microbienne).  

Cette annexe 1 énonce ainsi l’obligation pour les fabricants d’établir une stratégie de contrôle de la contamination et présente le type d’actions à mettre en œuvre en cas de contaminations (actions correctives et préventives). La stratégie de contrôle de la contamination doit s’inscrire dans une démarche d’amélioration continue de la fabrication et des méthodes de contrôle. Cette stratégie doit être établie pour couvrir de façon exhaustive toutes les sources de contamination et doit être développée et mise à jour en continu. Elle s’applique à toutes les sources potentielles de contamination (locaux, procédés, équipements, composants, etc.) dans l’environnement du produit. 

La mise en place opérationnelle de l’annexe 1 révisée a démarré depuis 2022 sur certains sites de fabrication européens mais continue d’être implémentée, notamment à l’échelle nationale. 

Atessia peut vous accompagner dans cette mise en œuvre et peut vous apporter un support réglementaire dans l’analyse des impacts liés aux changements demandés par cette annexe 1 révisée, ainsi que dans la rédaction des variations correspondantes du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Également entourée d’experts en ingénierie et procédés, Atessia peut vous accompagner pour vous aider à optimiser vos procédés de fabrication en lien avec les modifications requises par cette annexe 1. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC 

L’Excellence CMC d’ATESSIA : Votre Partenaire en Affaires Technico-Réglementaires  

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Dans un environnement industriel pharmaceutique en constante évolution, les requis réglementaires relatifs aux données qualité deviennent de plus en plus complexes. Les autorités de santé mettent constamment à jour les lignes directrices, ce qui accroit les exigences CMC auprès des professionnels des affaires réglementaires. Face à cette complexité, la révision du modèle opérationnel et le recours à une expertise externe apparaissent comme des solutions indispensables pour surmonter ces défis et répondre aux exigences du marché. 

Pourquoi Externaliser les Activités CMC ? 

  1. Exigences Réglementaires Croissantes Les autorités sanitaires augmentent constamment le niveau de qualité requis depuis le développement jusqu’à l’enregistrement du médicament et ensuite tout au long du cycle de vie des AMM**. Cette tendance impose une charge de travail considérable d’un point de vue CMC, rendant nécessaire une gestion rigoureuse et experte des dossiers réglementaires. 
  1. Impact des Fusions et Acquisitions Les activités de fusions et acquisitions des entreprises augmentent le nombre de soumissions réglementaires pour refléter les changements dans les sources d’approvisionnement, les transferts de sites de production, etc. Cette dynamique nécessite une flexibilité et une réactivité accrues pour maintenir la conformité et la continuité des opérations pharmaceutiques. 
  1. Optimisation de la Gestion des Ressources Les exigences réglementaires de plus en plus complexes nécessitent des connaissances approfondies, ce qui entraîne une augmentation des besoins en personnel et crée une pénurie de talents. Le modèle opérationnel traditionnel des laboratoires pharmaceutiques n’est souvent plus optimisé pour gérer le surplus de travail lié à ces activités CMC. Sous-traiter les aspects techniques et réglementaires complexes réduisent ainsi la charge de travail et améliorent l’efficacité globale. 

L’Expertise Unique d’ATESSIA 

La société ATESSIA a été fondée par Géraldine Baudot-Visser, experte reconnue dans le domaine technico-réglementaire. Avec un doctorat en pharmacie, une vaste expérience en R&D et en affaires réglementaires, Géraldine a créé ATESSIA pour offrir une approche innovante et centrée sur le client. Sa solide expertise en CMC, acquise au sein de grands laboratoires pharmaceutiques et cabinets de conseil, est au cœur de l’offre de services. 

Pourquoi Choisir ATESSIA pour vos Besoins CMC ? 

  1. Expertise et Connaissance de Pointe ATESSIA dispose d’équipes d’experts multidisciplinaires ayant une connaissance approfondie en CMC. Nos consultants possèdent une expérience pratique et une compréhension fine des attentes des autorités réglementaires, garantissant la qualité des dossiers et le respect des exigences en vigueur. 
  1. Réduction des Coûts et Gain de Temps ATESSIA dispose de l’expertise nécessaire pour gérer efficacement les activités CMC et offre des solutions économiques et rapides, pour s’adapter au mieux aux délais de mise sur le marché souhaités par ses clients.  
  1. Qualité Garantie Structurée autour de la norme ISO 9001, la société ATESSIA assure une qualité irréprochable à chaque étape du cycle de vie du produit. 
  1. Partenaire de vos Activités R&D ATESSIA dispose de l’agrément Crédit Impôt Recherche vous permettant d’être accompagnés dans vos activités de recherche et développement. 

Notre Engagement envers l’Excellence et l’Innovation 

Chez ATESSIA, nous nous distinguons par notre approche agile et sur-mesure, intégrant les retours d’expérience et les besoins spécifiques de chaque client. Notre flexibilité et notre capacité à intégrer les nouvelles technologies nous permettent de proposer des solutions innovantes adaptées aux exigences évolutives du marché. 

Choisir ATESSIA pour vos besoins en CMC, c’est vous assurer d’un accompagnement expert et personnalisé, capable de transformer vos défis réglementaires en réussites. Nos engagements envers l’excellence et l’innovation garantissent des résultats optimaux qui assurent votre compétitivité sur le marché. 

Pour en savoir plus sur nos services en CMC ainsi que nos autres prestations en affaires réglementaires et pharmaceutiques, et découvrir comment nous pouvons vous accompagner, contactez-nous dès aujourd’hui. 
 

hello@atessia.fr 

www.atessia.fr 

* CMC : Chemistry Manufacturing and Control 

** AMM : Autorisation de Mise sur le Marché 

Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ? 

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Définition 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont un ensemble de principes et de directives. Les premières BPF sont parues en France en 1978. Ce référentiel est régulièrement mis à jour afin d’intégrer les évolutions liées à la réglementation. 

L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché ». L’objectif étant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments. 

Ces Bonnes pratiques de Fabrication permettent de comprendre les exigences de la réglementation européenne relative à la fabrication des médicaments. Il s’agit d’un des référentiels applicables pour les produits de santé ayant une AMM pour le marché européen, mais également pour les médicaments expérimentaux.  

L’application des BPF par les établissements pharmaceutiques est vérifiée par les autorités compétentes au cours des inspections. 

Les certificats de conformité aux BPF délivrés par l’ANSM à l’issue de ces inspections sont publiés dans la base de données européenne EudraGMDP. 

Organisation des Bonnes Pratiques de Fabrication  

Le référentiel est composé de 4 parties différentes et d’annexes et lignes directrices. Les 4 parties sont les suivantes :  

  • Partie I : BPF des médicaments à usage humain 
  • Partie II : BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments 
  • Partie III : Documents relatifs aux BPF  
  • ICH Q9 : ligne directrice « gestion du risque qualité » 
  • ICH Q10 : ligne directrice « système qualité pharmaceutique » 
  • Partie IV : BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante 

Les 10 Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication 

Il existe 10 principes fondamentaux applicables aux opérations pharmaceutiques qui sont tirés de ces chapitres et sont à appliquer afin de garantir la conformité des médicaments :  

  • Création de procédure : rédiger les modes opératoires et instructions afin de fournir une « feuille de route » ; 
  • Documentation : décrire précisément le travail en cours à des fins de conformité aux procédures et de traçabilité ; 
  • Validation : prouver le bon fonctionnement des systèmes en place en assurant des circuits de validation ; 
  • Conception des systèmes : intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dès la phase de conception des bâtiments, systèmes et équipements ; 
  • Maintenance : entretien et maintenance régulière et efficace des systèmes, installations et équipements ; 
  • Compétences : développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail ; 
  • Prévention des contaminations : adopter les habitudes régulières et systématiques d’hygiène et de propreté ; 
  • La qualité avant tout : contrôle régulier des matières premières et des processus (fabrication, emballage, étiquetage…) ; 
  • Audits qualité : planifier et réaliser des audits réguliers afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité. 

Conclusion  

La conformité au référentiel des Bonnes Pratiques de Fabrication est essentielle. Il s’agit d’une obligation réglementaire pour les établissements pharmaceutiques. En effet, il est crucial d’assurer la conformité et la sécurité des produits. De plus, lors des inspections par les autorités de santé, un non-respect de ce référentiel peut entraîner des décisions plus ou moins sévères au regard des non-conformités observées. Les suites d’inspections peuvent aller des mesures administratives d’avertissement jusqu’aux sanctions.  

Qu’est-ce que les CEP ?

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En Europe, il existe trois possibilités distinctes pour présenter les informations relatives à la substance active, issue d’un fabricant qualifié, mise en œuvre dans un médicament dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) : 

– présenter une documentation complète (sections 3.2.S.1 à 3.2.S.7.3 complétées à 100% selon les requis du NtA-Vol 2B) ; 

– présenter un Dossier Permanent de la Substance Active (DPSA – plus connu sous sa dénomination anglaise « ASMF ») qui contient une partie ouverte (non confidentielle) et une partie fermée (confidentielle) ; 

– présenter un Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (CEP). 

Nous nous attacherons dans cet article à définir ce en quoi consiste le CEP et en quoi cette possibilité pour l’enregistrement d’une source de substance active s’avère tout particulièrement intéressante. 


  • Définition du CEP 

Le CEP est un document délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (DEQM – plus connue sous sa dénomination anglaise « EDQM ») à l’issue d’une procédure européenne officielle de Certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) (dite « procédure de Certification »). 

Ce document certifie que la qualité de la substance considérée peut être contrôlée de manière adéquate par la ou les monographies de la Ph. Eur. correspondantes, complétée(s) si nécessaire par des tests additionnels figurant sur le CEP. Il est ainsi basé sur l’évaluation par les experts de l’EDQM d’un dossier soumis par le demandeur (au même titre que par les experts des autorités compétentes pour le dossier de demande d’AMM). 

Un CEP ne permet toutefois pas de confirmer la conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de la substance visée et ne peut pas se substituer au certificat BPF. Un CEP peut donc être délivré par l’EDQM avec ou sans inspection du site de fabrication. Un CEP ne remplace pas non plus un certificat d’analyse et ne garantit pas qu’un lot de la substance soit de qualité appropriée. De ce fait, la vigilance doit rester de mise par le futur utilisateur de la substance avec la mise en œuvre de contrôles à réception de la substance. 

La procédure de Certification est applicable aux substances pour lesquelles une monographie générale ou spécifique a été adoptée par la Commission européenne de Pharmacopée (ex. substance d’origine synthétique [substance active ou excipient], drogues végétales, préparations à base de drogues végétales, etc.). Cette procédure ne s’applique pas aux produits directs de l’expression génétique (protéines), ni aux produits obtenus à partir de tissus humains, ni aux vaccins ou aux produits et préparations dérivés du sang. En outre, même si cela a pu être le cas dans le passé, l’EDQM n’accepte pas de nouvelle demande de CEP pour les substances d’origine biologique. 

Une liste publique des CEP avec leur statut est disponible sans restriction d’accès dans la base de données certification de l’EDQM. 

Le détail du contenu du dossier de demande de CEP est fourni sur le site internet de l’EDQM. De nouvelles exigences sont désormais en vigueur pour la constitution des dossiers par les demandeurs avec l’entrée en vigueur du CEP 2.0 depuis le 1er septembre 2023. 


  • Les différents types de CEP 

Il existe à ce jour plusieurs types de CEP délivrés par l’EDQM en fonction de l’évaluation réalisée, dont les CEP simples suivants : 

– Certificat de pureté chimique et de qualité microbiologique (“Chemical CEP”) à ex. : paracétamol 

– Certificat pour les médicaments à base de plantes et les préparations de médicaments à base de plantes (“Herbal CEP”) à ex. : huile de lavande 

– Certificat EST pour les substances d’origine animale potentiellement sujette à l’encéphalopathie spongiforme transmissible (“TSE CEP”) à ex. : gélatine 

Des CEP combinés peuvent également être accordés, comme suit : 

– Certificat de pureté chimique/qualité microbiologique et stérilité à ex. : amoxicilline sodique stérile 

– Double certificat (chimique + TSE) à ex. : cholécalciférol 

– Double certificat (chimique + TSE) couvrant également la stérilité 

Il est possible de revendiquer une qualité particulière pour une substance, celle-ci devant être dûment démontrer dans le dossier (ex. substance stérile, micronisée, broyée, etc..) : cette qualité sera indiquée en sous-titre sur le CEP. De plus, il est possible de demander un CEP pour un polymorphe particulier (en tant que qualité), même si la mention « la substance présente un polymorphisme » n’apparaît pas dans la section « Caractères » de la monographie spécifique correspondante de la Ph. Eur. 


  • Reconnaissance du CEP hors Europe 

Bien que non obligatoire pour la mise sur le marché des substances, la procédure de Certification constitue l’option privilégiée pour démontrer qu’une substance entrant dans la composition d’un médicament est conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne, ainsi que pour démontrer la conformité aux exigences relatives au risque d’EST. 

Sur le plan réglementaire, les CEP sont acceptés dans tous les États membres de l’UE et dans les États signataires de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne (dont le Royaume-Uni), à l’exception de l’Ukraine. 

Selon les informations reçues par l’EDQM, les pays suivants acceptent les CEP, parfois sous conditions (liste non exhaustive) : Afrique du Sud, Albanie, Algérie, Arabie Saoudite, Australie, Azerbaïdjan, Canada, Géorgie, Ghana, Israël, Kirghizistan, Malaisie, Maroc, Moldavie, Nouvelle-Zélande, Ouzbékistan, Singapour, et Tunisie. Les CEP sont également acceptés (sous conditions) par la Taiwan Food and Drug Administration. 

Les CEP peuvent donc être acceptés dans d’autres pays (hors membres de l’UE ou de la Ph. Eur.), à la discrétion des autorités de ces pays. Dans de tels cas, les Autorités compétentes vont décider de la portée et des conditions de l’acceptation des CEP (ex. soumission d’un ASMF partiel ou complet en complément du CEP). L’EDQM indique qu’il est donc important de vérifier, à l’avance, l’acceptabilité et les conditions associées à l’utilisation d’un CEP dans ces pays. 

Des exigences supplémentaires peuvent être appliquées par certains États non membres de l’UE (ex : documents signés, datés et contrôlés par version pour les spécifications et les procédures analytiques). 

Sur le plan du dossier d’AMM, il convient également d’adapter la section 3.2.S du titulaire d’AMM/demandeur pour la substance active en faisant les références nécessaires au CEP et/ou en versant les données propres au(x) fabricant(s) du produit fini mettant en œuvre la substance couverte par un CEP dans les sections concernées du CTD. 

En conclusion, le CEP est un document incontournable des dossiers d’AMM en Europe et son évaluation par l’EDQM incite à une utilisation privilégiée dont la mise à jour est moins lourde sur le plan réglementaire que d’autres options (ex. ASMF). Bien que reconnu par une grande majorité de pays dans le monde, il peut toutefois ne pas se suffire à lui-même et devoir faire l’objet d’exigences spécifiques du pays d’enregistrement de l’AMM. 

Source : EDQM -FAQs (février 2024) 

Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques