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Atessia Quelle substitution des hybrides en france ?

Quelle substitution des hybrides en France ? Etat des lieux du Registre des groupes hybrides de l’ANSM

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Une création laborieuse du registre des groupes hybrides  

Le but du registre des groupes hybrides est de permettre une substitution dans certaines situations médicales en considérant la variété des situations « hybrides ». 

Ainsi, la création du registre des groupes hybrides est issue d’un long processus législatif en France ayant mené à la création des groupes hybrides et du registre des groupes hybrides pour tenir compte des risques potentiels liés à la substitution :  

1- les prémices ont été introduits avec la loi LFSS pour 2019 et son décret n°2019-1192 du 19 novembre 2019 : ces textes ont posé les fondations avec la définition du registre des hybrides, et un premier cadre pour la substitution ; 

2- vient ensuite l’arrêté du 12 avril 2022 : il s’agit de la première liste des classes ATC R03A & R03B de médicaments pouvant faire l’objet de groupes inscrits au registre des hybrides, c’est-à-dire les médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires administrés par voie inhalée. Depuis, de nouvelles classes ATC ont été ajoutées ; 

3- de nouvelle précisions sont données dans les arrêtés du 31 janvier 2023 avec les situations médicales : 

  • dans lesquelles la substitution est possible ; 
  • dans lesquelles le médecin peut exclure la substitution ; 

4- enfin, tout démarre effectivement avec la décision de l’ANSM du 22 avril 2024 : la création du registre des groupes hybrides et l’inscription de produits dans ce registre permettant les premières substitutions sur le terrain officinal. 

Une variété de produits hybrides 

Les médicaments hybrides sont définis dans le code de la santé publique (articles L5121-1 5°c) et R5121-28)) et à l’article 10(3) de la directive 2001/83/CE comme des médicaments ne répondant pas à la définition du médicaments génériques :  

  • en raison des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration,  
  • ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité. 

Cette définition regroupe donc une large variété de situations : citons les médicaments topiques pour lesquels une biodisponibilité n’est pas réalisable du fait d’un mode d’action local (ex : dermatologique, ophtalmique ou pulmonaire), des médicaments parentéraux avec une variété de présentations pharmaceutiques, ou encore des médicaments disposant, pour des raisons historiques, d’indications thérapeutiques hétérogènes. 

Le contenu du dossier dépend de la raison pour laquelle le médicament est hybride. Dans bien des situations, la substitution en officine n’est pas anodine. 

Néanmoins, notons que comme pour les médicaments génériques, les AMM des médicaments hybrides se réfèrent  pour partie aux données non cliniques et/ou clinique d’un médicament de référence ayant une AMM depuis plus de 8 ans en France ou dans l’Union Européenne. 

Outre cette définition, le code de la santé publique définit :  

  • Le groupe hybride comme le regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont hybrides pouvant lui être substituées (article L5121-1 5°d)).  
  • Le registre des groupes hybrides comportant les groupes hybrides substituables (article L 5121-10).  

En pratique  

Contrairement aux spécialités génériques, l’inscription dans le registre de groupes hybrides n’est pas automatique. Toutefois, il n’est pas demandé au laboratoire d’en faire la demande : c’est l’ANSM qui évalue la légitimité d’inscription du produit. 
Les groupes hybrides sont classés par substance active désignée par sa dénomination commune.  


Comme pour le répertoire des génériques, les spécialités figurant au registre sont classées par groupe hybride. Chaque groupe comprend la spécialité de référence (identifiée par la lettre « R ») et ses hybrides (identifiés par la lettre « H »). 

Le registre des groupes hybrides indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique ainsi que le nom du titulaire de l’AMM et, s’il diffère de ce dernier, le nom de l’exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence. Les excipients à effet notoire sont également inclus dans ce registre. Enfin, les situations médicales pour lesquelles la substitution peut être réalisée sont également précisées le cas échéant.  

La décision d’inscription est faite au cas par cas et est sous la responsabilité du Directeur Général de l’ANSM. 

A ce jour, seules les spécialités appartenant aux classes thérapeutiques R03A et R03B utilisées pour les maladies obstructives pulmonaires intégré le registre des groupes hybrides. Nous attendons de nouvelles inscriptions pour les classes ATC ci-dessous : 

  • A01AB – Préparations stomatologiques – Anti-infectieux et antiseptiques pour traitement oral local 
  • D01A – Médicaments dermatologiques – Antifongiques à usage topique 
  • D05A – Antipsoriasiques – Antipsoriasiques à usage topique 
  • D08A – Antiseptiques et désinfectants – Antiseptiques et désinfectants 
  • D11A – Médicaments dermatologiques – Autres préparations dermatologiques 
  • R02A – Préparations pour la gorge – Préparations pour la gorge 
  • S01A – Médicaments ophtalmiques – Anti-infectieux ophtalmiques 
  • S01E – Médicaments ophtalmiques- Antiglaucomateux et myotiques 
  • S02A – Médicaments otologiques- Anti-infectieux 

Ainsi, le registre des hybrides a commencé avec un échantillon de médicaments respiratoires, mais il devrait considérablement s’élargir dans les années à venir. 

Atessia accompagne ses clients dans la stratégie d’enregistrement en Europe des médicaments de base légale hybride. 

Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

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Les médicaments biologiques sont utilisés dans le traitement de nombreuses pathologies telles que le diabète, les cancers et les maladies auto-immunes. Tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public peut être copié: il s’agit d’un « biosimilaire ». Un médicament biosimilaire est un médicament qui, comme tout médicament biologique, est produit à partir d’une cellule, d’un organisme vivant ou dérivé de ceux-ci, et dont l’efficacité et les effets indésirables sont équivalents à ceux de son médicament biologique de référence. Notons qu’en février 2022, 67 médicaments biosimilaires étaient autorisés dans l’Union européenne. 

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire

L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire répond à des exigences réglementaires strictes afin de démontrer que sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité sont cliniquement équivalents à ceux du médicament biologique de référence. L’ANSM tient à jour la liste de référence des groupes biologiques similaires enregistrés en France. Elle est présentée par dénomination commune de la substance active. Elle comporte l’ensemble des médicaments enregistrés en France avec la base légale de dossier d’AMM « biologique similaire » au sens du b du 15° de l’article L5121-1. 

S’agissant de médicaments issus du vivant, les médicaments biosimilaires ne peuvent être strictement identiques aux produits de référence. Par conséquent, le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques et leurs génériques, ne peut pas s’appliquer automatiquement. 

Cependant, au vu de l’évolution des connaissances, une interchangeabilité et une substitution en primo-prescription ou en cours de traitement peut aujourd’hui être envisagée dans des conditions strictes et dans le cadre des indications, des schémas posologiques et des voies d’administration communes au médicament de référence. 

Afin de garantir le bon usage et la sécurité d’utilisation lors de la substitution, cette dernière est mise en place de manière progressive en France. Le droit à la substitution pour les biosimilaires est décidé à l’échelle nationale par chaque Etat membre. En France, l’arrêté du 12 avril 2022 a d’abord fixé les deux premiers groupes de biosimilaires substituables en officine dans un cadre précis, le filgrastim et pegfilgrastim (agents immunostimulants-cytokines).  

Plus récemment

Plus récemment, l’arrêté du 31 octobre et l’arrêté du 20 février 2025 sont venus élargir la liste des groupes biologiques similaires substituables par le pharmacien d’officine et préciser les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient: 

  • Filgrastim (2022) 
  • Pegfilgrastim (2022) 
  • Ranibizumab (2024) 
  • Adalimumab NEW 
  • Enoxaparine NEW 
  • Epoétine NEW 
  • Etanercept NEW 
  • Follitropine alfa NEW 
  • Teriparatide NEW 

Que retenir sur la substitution des biosimilaires en France ? 

> Prescription 

Le prescripteur doit informer le patient de la possibilité de substitution par le pharmacien du médicament biologique prescrit. Il peut également indiquer sur la prescription quel type de dispositif médical d’administration est à privilégier pour un patient donné (adalimumab, étanercep, tériparatide). 

> Délivrance 

Lors de la dispensation, le pharmacien doit informer le patient de la substitution effective et des informations utiles associées, en rappelant notamment les règles de conservation de la spécialité. Il – mentionne sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement dispensé et informe le prescripteur quant au médicament dispensé. Il  enregistre le nom du médicament délivré par substitution et son n° de lot par tous les moyens adaptés afin de mettre en œuvre la traçabilité requise pour tous les médicaments biologiques. Enfin, il assure la continuité de la dispensation du même médicament lors des dispensations suivantes.  

Pour les spécialités suivantes il doit également :  

– substituer des spécialités de même dosage en substance active : Etanercept, adalimumab, énoxaparine, époétine 

– ne pas substituer par un biosimilaire qui aurait un volume d’injection supérieur au médicament prescrit : Adalimumab 

Pour follitropine αlfa, le pharmacien : 

– dispense une spécialité qui permette l’administration de la posologie exacte prescrite en cas de substitution de stylos multidoses par des stylos unidoses et inversement,  

– s’assure que le patient possède le stylo adapté en cas de dispensation de cartouches et accompagne le patient à l’apprentissage du nouveau dispositif, 

– dans le cadre d’une stimulation ovarienne, s’assure de la compréhension du protocole mis en place incluant le schéma posologique prescrit et des modalités d’administration de la spécialité dispensée. 

> Le patient a la possibilité de revenir à la spécialité initialement délivrée si nécessaire, « en fonction de ses retours » (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

> Enfin, le laboratoire met à disposition des dispositifs d’administration factices auprès des professionnels de santé et des patients (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

Atessia suit ce sujet évolutif au jour le jour. 

Glossaire : 

  • Médicament biologique (article L5121-1, alinéa 14 du Code de la Santé Publique) : “tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ”. 
  • Médicament  “biosimilaire” (article L5121-1, alinéa 15 du Code de la Santé Publique) “tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire”. 
  • Médicament de référence : médicament biologique approuvé dans l’UE qu’une société mettant au point un médicament biosimilaire choisit comme point de référence pour la comparaison directe de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité. 
  • Interchangeabilité : désigne la possibilité de remplacer un médicament par un autre médicament censé avoir le même effet clinique. L’interchangeabilité peut s’opérer de deux façons : 
  • Permutation : le fait, pour le prescripteur, de remplacer un médicament par un autre médicament avec la même intention thérapeutique. 
  • Substitution : pratique consistant, pour le pharmacien, à délivrer un médicament à la place d’un autre médicament équivalent et interchangeable sans en référer au prescripteur. 

Cet article a été mis à jour par Estelle ICARD. 

Quelles modalités respecter pour l’importation et l’exportation des médicaments en France ?

Importation et exportation de médicaments en France

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Quelles modalités respecter pour l’importation et l’exportation des médicaments en France ?

L’importation de médicaments sur le territoire douanier national français y compris parfois depuis un autre Etat partie à l’accord sur l’Espace Economique Européen (EEE) est soumise à une autorisation préalable de l’ANSM avant son importation, et peut être présentée lors du contrôle aux agents des douanes. 

Les autorisations d’importation (AI) sont délivrées pour une importation devant être réalisée dans un délai de trois mois ou une série d’opérations d’importation envisagées pendant une période maximale d’un an et pour une quantité globale donnée. 

Une autorisation d’importation n’est pas requise pour les spécialités pharmaceutiques disposant d’une AMM délivrée par l’ANSM en France, ou celles nécessaires à la réalisation d’une recherche biomédicale autorisée en France ou utilisés dans le cadre de l’accès précoce. 

Sont également dispensés, les médicaments en provenance d’un Etat membre de l’Union européenne, stockés dans des locaux bénéficiant d’un statut d’établissement pharmaceutique et destinés exclusivement à l’exportation vers des pays tiers à l’Union européenne ou ceux en transit externe ou qui empruntent le territoire national dans le cas d’échanges internes à l’Union européenne. 

Le cas particulier des importations de spécialités étrangères pour cause de rupture de stocks des spécialités françaises a fait l’objet d’aménagements de la législation ces dernières années. 

L’exportation vers des pays tiers à l’UE de médicaments ne bénéficiant pas d’AMM en France est-elle aussi soumise à une déclaration préalable auprès de l’ANSM (Dispositions des articles L. 5124-11 et R. 5121-135 du CSP). Les médicaments concernés doivent être libérés en France ou dans l’Union Européenne. 

La déclaration d’exportation validée par l’ANSM reste en vigueur si aucune modification n’est apportée aux informations. Dans le cas contraire, le demandeur doit adresser une déclaration d’exportation complémentaire (DEC) à l’ANSM. 

Cette procédure permet de garantir aux autorités sanitaires importatrices la transparence quant à la qualité et la sécurité du médicament. Elle assure que sa fabrication est réalisée selon les bonnes pratiques de fabrication européennes (BPF). 

L’exportation, par un établissement pharmaceutique, de médicaments qui bénéficient en France d’une AMM n’est soumise par le code de la santé publique à aucune formalité particulière et s’appuie sur cette AMM, à l’exception des médicaments classés comme stupéfiants et psychotropes, pour lesquels une autorisation d’exportation est requise au préalable.  

Depuis le 3 avril 2023, toutes les demandes d’autorisation d’importation (AI) et les déclarations d’exportation (DE) de médicaments à usage humain faites à l’ANSM peuvent être dématérialisées par les demandeurs via l’application Impexweb. Si les opérateurs le souhaitent, ils peuvent néanmoins continuer à réaliser les demandes et les déclarations hors application, en transmettant par e-mail le formulaire et les pièces associées : 

– Dossiers importation : importation-medicaments@ansm.sante.fr 

– Dossiers exportation : exportation-medicaments@ansm.sante.fr 

Afin de faciliter l’exportation de médicaments à usage humain, la Chambre de Commerce et d’Industrie de Région Paris Ile-de-France vise aussi différents documents destinés aux autorités sanitaires des pays tiers à l’Union européenne (UE). Les opérations entre la métropole et l’outre-mer (à l’exception de la Nouvelle-Calédonie, de Wallis-et-Futuna, de la Polynésie française et des Terres australes et antarctiques françaises), ne relèvent pas de la réglementation relative à l’exportation.  

Il est utile d’examiner avec soin chaque opération envisagée pour lui appliquer le cadre approprié et ne pas retarder une opération. Les cas de la Suisse et de la Grande Bretagne font notamment régulièrement l’objet de questions. 

Cet article a été rédigé par Estelle ICARD, Consultante Affaires Réglementaires & Pharmaceutiques. 

Qu'est-ce que le THESAURUS des interactions médicamenteuses ?

Qu’est-ce que le Thesaurus des interactions médicamenteuses ? 

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Le Thesaurus des interactions médicamenteuses correspond au référentiel national français des interactions médicamenteuses. Ce document et ses mises à jour sont gérés par l’ANSM et sa publication se fait sur son site internet. 

Les interactions médicamenteuses sont identifiées par le groupe de travail ad hoc (la Formation restreinte « Interactions médicamenteuses » rattaché au Comité « Sécurisation de l’utilisation des médicaments ») et regroupées dans le Thesaurus.  

Ce document PDF recense tous les couples d’interactions médicamenteuses avec un niveau d’interaction (4 possibilités : contre-indication, association déconseillée, précaution d’emploi, à prendre en compte) et un libellé d’interaction est proposé pour cette interaction. 

Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite ou potentiellement grave, c’est-à-dire susceptible de : 

  • provoquer ou majorer des effets indésirables, 
  • ou entraîner, par réduction de l’activité, une moindre efficacité des traitements. 


4 niveaux de contrainte 
Contre-indication La contre-indication revêt un caractère absolu. 
Elle ne doit pas être transgressée 
Association déconseillée L’association déconseillée doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque. 
Elle impose une surveillance étroite du patient. 
Précaution d’emploi C’est le cas le plus fréquent. 
L’association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement. 
Les recommandations simples permettant d’éviter la survenue de l’interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…). 
A prendre en compte Le risque d’interaction médicamenteuse existe. 
Il correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables. 
Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. 
Il revient au médecin d’évaluer l’opportunité de l’association. 



Libellé d’une interaction  
Nature du risque Majoration des effets indésirables ou perte d’efficacité… et mécanisme d’action succinct, lorsqu’il est connu 
Niveau de contrainte Contre-indication, association déconseillée 
Conduite à tenir La conduite à tenir se résume le plus souvent au seul niveau de contrainte, dans le cas d’une : “contre-indication” ou d’une “association déconseillée” Cas d’une “précaution d’emploi” : des recommandations souvent simples  à mettre en œuvre sont proposées pour éviter la survenue de l’interaction (adaptation posologique, contrôles biologiques, etc…). Le niveau “à prendre en compte ” est dépourvu de recommandation pratique car il signale surtout une addition d’effets indésirables que seul le recours à d’autres thérapeutiques pourra permettre d’éviter. 

Lors de la publication d’une mise à jour du référentiel, l’index des substances ainsi que l’index des classes thérapeutiques sont également mis à jour. Un différentiel identifiant les ajouts, mises à jour, suppression est mis en ligne le même jour. 


Mode d’emploi du Thesaurus 

L’utilisation du Thesaurus est la suivante :  

L’interaction est définie par un couple de protagonistes “a + b” qui peuvent être : 

  • une substance active, désignée par sa dénomination commune internationale (DCI) 
  • ou une classe thérapeutique, elle-même faisant l’objet d’ interactions “de classe” 

Le premier protagoniste de l’interaction (“a”) apparaît en grisé dans le Thesaurus. 
Les protagonistes “b” sont ensuite déclinés, précédés d’un signe ” + “. 
 
Lorsque l’interaction concerne une classe thérapeutique , les diverses substances qui composent cette classe sont citées à l’intérieur de la zone grisée : 

 
 
Lorsque l’interaction concerne une seule substance, les diverses classes thérapeutiques incluant cette substance, et faisant par ailleurs l’objet d’interactions de classe, sont citées à l’intérieur de la zone grisée. 
 
Ces couples apparaissent “en miroir”, chaque interaction étant mentionnée deux fois, selon que la recherche porte sur l’un ou l’autre des protagonistes. 
 
Toutes les substances ou classes thérapeutiques figurant dans le Thesaurus apparaissent par ordre alphabétique. 
 
Deux index accompagnent ce Thesaurus : 

  • l’index de toutes les substances citées dans le Thesaurus précise, le cas échéant, dans quelles classes thérapeutiques elles figurent et/ou si elles ont des interactions en propre. 
  • l’index des classes pharmaco-thérapeutiques mentionne toutes les classes présentes dans le Thesaurus. 

La prise en compte du Thesaurus est un défi pour les titulaires d’AMM européennes. Cette spécificité française peut entraîner des dysharmonies entre les exigences européennes et donc les textes européens des AMM et les exigences françaises. Ceci a également un impact sur les engagements de traduction pour les procédures MRP/DCP. 


Source : ANSM 

Atessia accompagne ses clients dans les procédures de variations d’AMM. 



Cet article a été rédigé par Lise Chevance, Rédactrice de veille réglementaire 

Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ? 

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Définition 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont un ensemble de principes et de directives. Les premières BPF sont parues en France en 1978. Ce référentiel est régulièrement mis à jour afin d’intégrer les évolutions liées à la réglementation. 

L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché ». L’objectif étant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments. 

Ces Bonnes pratiques de Fabrication permettent de comprendre les exigences de la réglementation européenne relative à la fabrication des médicaments. Il s’agit d’un des référentiels applicables pour les produits de santé ayant une AMM pour le marché européen, mais également pour les médicaments expérimentaux.  

L’application des BPF par les établissements pharmaceutiques est vérifiée par les autorités compétentes au cours des inspections. 

Les certificats de conformité aux BPF délivrés par l’ANSM à l’issue de ces inspections sont publiés dans la base de données européenne EudraGMDP. 

Organisation des Bonnes Pratiques de Fabrication  

Le référentiel est composé de 4 parties différentes et d’annexes et lignes directrices. Les 4 parties sont les suivantes :  

  • Partie I : BPF des médicaments à usage humain 
  • Partie II : BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments 
  • Partie III : Documents relatifs aux BPF  
  • ICH Q9 : ligne directrice « gestion du risque qualité » 
  • ICH Q10 : ligne directrice « système qualité pharmaceutique » 
  • Partie IV : BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante 

Les 10 Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication 

Il existe 10 principes fondamentaux applicables aux opérations pharmaceutiques qui sont tirés de ces chapitres et sont à appliquer afin de garantir la conformité des médicaments :  

  • Création de procédure : rédiger les modes opératoires et instructions afin de fournir une « feuille de route » ; 
  • Documentation : décrire précisément le travail en cours à des fins de conformité aux procédures et de traçabilité ; 
  • Validation : prouver le bon fonctionnement des systèmes en place en assurant des circuits de validation ; 
  • Conception des systèmes : intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dès la phase de conception des bâtiments, systèmes et équipements ; 
  • Maintenance : entretien et maintenance régulière et efficace des systèmes, installations et équipements ; 
  • Compétences : développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail ; 
  • Prévention des contaminations : adopter les habitudes régulières et systématiques d’hygiène et de propreté ; 
  • La qualité avant tout : contrôle régulier des matières premières et des processus (fabrication, emballage, étiquetage…) ; 
  • Audits qualité : planifier et réaliser des audits réguliers afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité. 

Conclusion  

La conformité au référentiel des Bonnes Pratiques de Fabrication est essentielle. Il s’agit d’une obligation réglementaire pour les établissements pharmaceutiques. En effet, il est crucial d’assurer la conformité et la sécurité des produits. De plus, lors des inspections par les autorités de santé, un non-respect de ce référentiel peut entraîner des décisions plus ou moins sévères au regard des non-conformités observées. Les suites d’inspections peuvent aller des mesures administratives d’avertissement jusqu’aux sanctions.