BPF

MPUP Non GMP

Comment gérer une MPUP non GMP dans vos dossiers d’AMM ? 

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Les substances mises en œuvre dans un médicament destiné au marché européen, y compris en vue de son exportation, sont définies comme des matières premières à usage pharmaceutique (MPUP). Elles peuvent être actives (substance actives) ou inertes (excipients).  

Que les médicaments soient destinés à un usage humain ou vétérinaire, seules des substances actives fabriquées et distribuées conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication européennes (BPF – Part II) et aux Bonnes Pratiques de Distribution (BPD), introduites par l’article L.5138-3 du CSP, peuvent être mise en œuvre.  

Ainsi, lors d’une demande d’AMM ou de certaines demandes de modification de l’AMM, l’avis aux demandeurs exige la soumission d’une déclaration signée (« QP declaration ») par la personne qualifiée du site de fabrication et/ou de certification des lots du produit fini attestant que la substance active utilisée est fabriquée conformément aux bonnes pratiques de fabrication. 

Concernant les excipients mis en œuvre dans les médicaments destinés à un usage humain ou vétérinaire, il n’existe pas de référentiel opposable dans la réglementation nationale ou européenne et ils ne sont pas soumis à une « QP declaration » dans le dossier d’AMM. C’est au fabricant ou au distributeur du produit fini de définir dans son système qualité le ou les référentiel(s) applicable(s) pour la fabrication ou la distribution de l’excipient, selon leur(s) utilisation(s) prévue(s). Cet exercice se fera en concertation avec les usagers pharmaceutiques sur la base des résultats obtenus lors d’une évaluation formalisée des risques qualité (point 5.29 des BPF). A noter que l’ANSM recommande, a minima, les référentiels métiers de type IPEC/PQG GMP & GDP.  

Cependant, il est reconnu que pour certaines matières premières, leur utilisation pharmaceutique peut ne représenter qu’une fraction mineure de leurs autres utilisations industrielles (agro-alimentaires, cosmétiques ou autres). Ainsi, leurs producteurs peuvent ne pas avoir pour objectif de répondre aux exigences spécifiques des clients pharmaceutiques.  

Les Q&A Part 1 de l’EMA réaffirment que la conformité aux référentiels précédemment cités est une obligation légale et qu’en cas de difficultés pour garantir un approvisionnement de qualité satisfaisante des sources alternatives « GMP » doivent prioritairement être recherchées, qualifiées et si besoin enregistrées. En cas de source identifiée sur le territoire européen, l’établissement devra faire l’objet d’une demande d’autorisation ou d’enregistrement auprès de l’autorité compétente de l’Etat membre dans lequel il est établi. En cas d’importation d’un pays tiers vers le territoire européen, la source de substance active identifiée sera conditionnée par la fourniture d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur. Ce document atteste que les normes applicables sont au moins équivalentes aux BPF définies par l’Union européenne.  

Dans des circonstances exceptionnelles ces mêmes Q&A Part 1 de l’EMA introduisent la possibilité aux détenteurs d’autorisation de fabrication (du produit fini) d’évaluer et de documenter dans quelle mesure les BPF sont respectées, et de fournir une justification basée sur les risques pour l’acceptation de toute dérogation. Au niveau de l’AMM la déclaration fournie par la personne qualifiée (« QP declaration ») doit exposer en détail le rationnel permettant de déclarer que les normes appliquées offrent le même niveau d’assurance que les BPF. L’EMA recueillera l’expérience acquise avec cette approche, qui pourra être utilisée comme base de discussion pour d’éventuelles futures modifications connexes des lignes directrices.  

Toutefois, au niveau national, l’ANSM ne prévoit pas exemple pas explicitement de modalités dérogatoires ou bien sous circonstances exceptionnelles, contrairement à l’EMA pour les AMM centralisées. Informées en amont d’un contexte particulier (tel que les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) ou l’absence d’alternative thérapeutique), les autorités compétentes pourraient alors solliciter des informations complémentaires ou procéder à une inspection afin de s’assurer de la conformité de l’établissement vis-à-vis des référentiels en vigueur dans l’union. Ainsi cette situation ne peut donc qu’être transitoire puisque ces sources alternatives (en UE ou pays tiers) et/ou leur donneur d’ordre peuvent solliciter une demande expresse d’inspection de MPUP auprès d’une autorité compétente d’un des Etats membres en vue d’obtenir un certificat de conformité.  

La maîtrise de la chaine d’approvisionnement est bien le maitre mot. Les déficiences dans le processus de qualification et de suivi des fournisseurs et/ou des fabricants de MPUP fait ainsi régulièrement l’objet d’injonctions prononcées par l’ANSM à l’encontre d’établissements pharmaceutiques (2 pour l’année 2024 et 2 pour l’année 2025). Pour la source alternative identifiée cela peut donc être un frein (contrainte de se conformer aux référentiels opposables) ou une opportunité (s’y conformer pour rentrer sur le marché UE des MPUP). Une mutualisation des approvisionnements (et des audits sur site) peut aussi être une approche interessante afin de l’inciter à saisir cette opportunité. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC

Annexe 1 pour montrer la conformité de l'article

L’essentiel sur la révision de l’annexe 1 des BPF 

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L’annexe 1 des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) européennes concerne la fabrication des médicaments stériles. 

La révision de cette annexe 1 a été publiée1 par la Commission européenne le 25 août 2022. Sa transposition en droit français était particulièrement attendue par les acteurs de la santé de notre territoire. C’est désormais chose faite avec la décision² de l’ANSM du 28 mai 2024 (modifiant la décision du 29 décembre 2015 relative à la fabrication des médicaments stériles au guide européen des bonnes pratiques de fabrication). 

Il est décidé : 

« Art. 1er – La ligne directrice particulière intitulée « LD.1. Fabrication des médicaments stériles » figurant dans la partie « Annexes » du Guide des bonnes pratiques de fabrication telle qu’issue de la décision du 29 décembre 2015 modifiée susvisée est remplacée par l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision. 

Art. 2 – Le point 8.123 de l’annexe 1 telle qu’annexée à la présente décision entre en vigueur le 25 août 2024. » 

Qu’est-ce que l’annexe 1 des BPF et en quoi consiste cette révision ? 

Il est important de noter que la précédente annexe 1 n’avait pas été révisée dans sa globalité depuis mars 2009. C’est pourquoi cette révision 2024 était très attendue. Dans cette nouvelle version, les modalités d’exécution sont décrites de façon beaucoup plus détaillée afin de limiter les marges d’interprétation. Cette nouvelle version inclut également des détails opérationnels relevés lors d’inspections (par l’ANSM, la FDA, le PIC/s). 

En introduction de cette révision de l’annexe 1, il est expliqué que la fabrication de produits stériles couvre un large éventail de produits (substances actives, excipients, articles de conditionnement primaire et produits finis), de présentations (de la dose unique au format multidoses), de procédés et de technologies. L’ancienne version ne précisait pas de périmètre d’application. 

L’annexe 1 révisée fournit désormais des indications pour les médicaments stériles et les substances actives stériles, mais s’applique également à d’autres produits qui ne sont pas destinés à être stériles pour lesquels la réduction et le contrôle de la contamination microbienne des particules et des pyrogènes sont jugés importants (par ex : produits non stériles de type crèmes et liquides où le contrôle de la réduction de la contamination microbienne, particulaire et endotoxines/pyrogènes est importante avec une classification de zone requise pour la fabrication). 

Les principes généraux de cette annexe révisée sont décrits au travers de 11 chapitres (alors que la version précédente comptait 127 paragraphes répartis sur 22 parties). 

Contrairement à la version précédente, le principe du Gestion du Risque Qualité (ou « Quality Risk Management » (QRM)), tel que défini dans ICH Q9, s’applique à l’ensemble de l’annexe et pas uniquement à certains paragraphes. 

Cette révision est entre autres focalisée sur la stratégie de maîtrise de la contamination pouvant se définir comme une analyse de risque globale permettant de prévenir tout risque de contamination (par ex : particulaire ou microbienne).  

Cette annexe 1 énonce ainsi l’obligation pour les fabricants d’établir une stratégie de contrôle de la contamination et présente le type d’actions à mettre en œuvre en cas de contaminations (actions correctives et préventives). La stratégie de contrôle de la contamination doit s’inscrire dans une démarche d’amélioration continue de la fabrication et des méthodes de contrôle. Cette stratégie doit être établie pour couvrir de façon exhaustive toutes les sources de contamination et doit être développée et mise à jour en continu. Elle s’applique à toutes les sources potentielles de contamination (locaux, procédés, équipements, composants, etc.) dans l’environnement du produit. 

La mise en place opérationnelle de l’annexe 1 révisée a démarré depuis 2022 sur certains sites de fabrication européens mais continue d’être implémentée, notamment à l’échelle nationale. 

Atessia peut vous accompagner dans cette mise en œuvre et peut vous apporter un support réglementaire dans l’analyse des impacts liés aux changements demandés par cette annexe 1 révisée, ainsi que dans la rédaction des variations correspondantes du dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Également entourée d’experts en ingénierie et procédés, Atessia peut vous accompagner pour vous aider à optimiser vos procédés de fabrication en lien avec les modifications requises par cette annexe 1. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC 

Qu’est-ce que les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ? 

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Définition 

Les Bonnes Pratiques de Fabrication sont un ensemble de principes et de directives. Les premières BPF sont parues en France en 1978. Ce référentiel est régulièrement mis à jour afin d’intégrer les évolutions liées à la réglementation. 

L’OMS définit les Bonnes Pratiques de Fabrication comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché ». L’objectif étant de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments. 

Ces Bonnes pratiques de Fabrication permettent de comprendre les exigences de la réglementation européenne relative à la fabrication des médicaments. Il s’agit d’un des référentiels applicables pour les produits de santé ayant une AMM pour le marché européen, mais également pour les médicaments expérimentaux.  

L’application des BPF par les établissements pharmaceutiques est vérifiée par les autorités compétentes au cours des inspections. 

Les certificats de conformité aux BPF délivrés par l’ANSM à l’issue de ces inspections sont publiés dans la base de données européenne EudraGMDP. 

Organisation des Bonnes Pratiques de Fabrication  

Le référentiel est composé de 4 parties différentes et d’annexes et lignes directrices. Les 4 parties sont les suivantes :  

  • Partie I : BPF des médicaments à usage humain 
  • Partie II : BPF pour les substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments 
  • Partie III : Documents relatifs aux BPF  
  • ICH Q9 : ligne directrice « gestion du risque qualité » 
  • ICH Q10 : ligne directrice « système qualité pharmaceutique » 
  • Partie IV : BPF spécifiques aux médicaments de thérapie innovante 

Les 10 Principes des Bonnes Pratiques de Fabrication 

Il existe 10 principes fondamentaux applicables aux opérations pharmaceutiques qui sont tirés de ces chapitres et sont à appliquer afin de garantir la conformité des médicaments :  

  • Création de procédure : rédiger les modes opératoires et instructions afin de fournir une « feuille de route » ; 
  • Documentation : décrire précisément le travail en cours à des fins de conformité aux procédures et de traçabilité ; 
  • Validation : prouver le bon fonctionnement des systèmes en place en assurant des circuits de validation ; 
  • Conception des systèmes : intégrer les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dès la phase de conception des bâtiments, systèmes et équipements ; 
  • Maintenance : entretien et maintenance régulière et efficace des systèmes, installations et équipements ; 
  • Compétences : développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail ; 
  • Prévention des contaminations : adopter les habitudes régulières et systématiques d’hygiène et de propreté ; 
  • La qualité avant tout : contrôle régulier des matières premières et des processus (fabrication, emballage, étiquetage…) ; 
  • Audits qualité : planifier et réaliser des audits réguliers afin d’assurer la conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité. 

Conclusion  

La conformité au référentiel des Bonnes Pratiques de Fabrication est essentielle. Il s’agit d’une obligation réglementaire pour les établissements pharmaceutiques. En effet, il est crucial d’assurer la conformité et la sécurité des produits. De plus, lors des inspections par les autorités de santé, un non-respect de ce référentiel peut entraîner des décisions plus ou moins sévères au regard des non-conformités observées. Les suites d’inspections peuvent aller des mesures administratives d’avertissement jusqu’aux sanctions.