Wael HAYEK

Qu’est-ce que la Pharmacopée européenne ?

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Nous vous présentons dans cet article, l’essentiel des informations à connaître au sujet de la Pharmacopée Européenne (dont l’acronyme officiel est « Ph. Eur. »), ouvrage de référence unique relatif au contrôle de la qualité des médicaments dans les 46 pays membres du Conseil de l’Europe. 

  • Présentation de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est un recueil de normes officielles qui, une fois publiées, fournissent une base juridique et scientifique au contrôle de la qualité des substances pour usage pharmaceutique (MPUP) et des médicaments au cours des processus de développement, de production et de commercialisation. Elle est disponible auprès des utilisateurs, en français et en anglais, au format papier ou en ligne (service payant de la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (EDQM)). 

Le fondement juridique de la Pharmacopée Européenne est la « Convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne » (Série des traités européens – n°50) adoptée par le Conseil de l’Europe en 1964. 

Ces normes officielles, présentées dans des chapitres et des monographies, concernent la composition qualitative et quantitative et les essais à effectuer sur : les médicaments, les matières premières utilisées dans leur production et les intermédiaires de synthèse. Ainsi, tous les producteurs de médicaments et/ou de substances pour usage pharmaceutique doivent obligatoirement appliquer ces normes de qualité afin de pouvoir commercialiser leurs produits dans les États signataires de la Convention. 

Le rôle de la Ph. Eur. est de participer à la protection de la santé publique par le biais de l’élaboration de spécifications communes reconnues relatives à la qualité du médicament et de ses composants. Ces spécifications doivent être appropriées car elles constituent, pour le patient, l’une des garanties fondamentales en matière de sécurité d’emploi des médicaments. En outre, leur existence facilite la libre circulation des médicaments au sein de l’Europe et au-delà. 

Les monographies et autres textes de la Ph. Eur. sont élaborés de façon à répondre aux besoins des autorités réglementaires (ex. ANSM, EMA, etc.), des services chargés du contrôle qualité des médicaments et de leurs constituants ainsi que des fabricants de médicaments et de leurs différents composants (ex. substances actives, excipients, articles de conditionnement). 

La Ph. Eur. rassemble des pays membres et des pays observateurs. 

Les pays membres de la Ph. Eur. peuvent participer aux sessions de la Commission européenne de Pharmacopée (EPC). Chaque État membre, représenté par une délégation nationale, dispose d’une voix pour toutes les questions techniques. Un pays membre peut également proposer des experts nationaux dans chacun des groupes d’experts ou groupes de travail de la Ph. Eur. 

Les pays observateurs de la Ph. Eur. peuvent quant à eux participer aux travaux scientifiques de l’EPC, bénéficier de l’expérience européenne en la matière et accéder aux travaux relatifs au contrôle qualité des médicaments ainsi qu’aux méthodes d’analyse utilisées. 

L’EPC est l’organe décisionnel de la Ph. Eur. et est responsable, à ce titre, de l’élaboration et du maintien à jour du contenu de la Pharmacopée. Cette Commission se réunit à huis clos trois fois par an à Strasbourg, dans les locaux de l’EDQM. C’est également l’EPC qui nomme les membres de tous les Groupes d’Experts et Groupes de Travail en charge de l’élaboration et de la révision des méthodes et des textes. 

Les Groupes d’Experts couvrent les principaux sujets scientifiques associés au contrôle de la qualité des médicaments et de leurs constituants. Les Groupes de Travail sont désignés pour une durée déterminée, afin de traiter d’un aspect spécifique des travaux ou d’un sujet spécifique. 


  • Reconnaissance des travaux de la Ph. Eur. à l’échelle mondiale 

La Ph. Eur. est largement utilisée à l’échelle internationale. De fait, l’EPC travaille en collaboration étroite avec tous les utilisateurs de la Ph. Eur. à travers le monde considérant que la mondialisation et l’expansion du commerce international dans le domaine du médicament ont renforcé la nécessité de développer des normes de qualité de portée mondiale. 


  • Interactions avec la Ph. Eur. 

L’EPC définit un programme de travail sur la base de propositions émanant, par exemple, des Autorités nationales de pharmacopée, des groupes d’experts, des fabricants et de l’EDQM. Les fabricants souhaitant participer à l’élaboration d’une monographie, en fournissant par exemple des données et des échantillons pour les produits approuvés et en vérifiant le projet de monographie, sont encouragés à transmettre des propositions de monographies. 

Il est possible aux utilisateurs d’émettre des propositions de révision des monographies. Ces dernières doivent toutefois suivre le processus définit sur le site de l’EDQM et être étayées par des données suffisantes. 

La base de données Knowledge de l’EDQM fournit aux utilisateurs les informations relatives au statut des monographies/chapitres généraux. Si la substance ne figure pas dans cette base publique, cela signifie qu’elle n’est couverte par aucune monographie/aucun chapitre général de la Ph. Eur. 


  • Le futur de la Pharmacopée européenne 

La Ph. Eur. est activement engagée depuis près de 30 ans dans le Groupe de Discussion des Pharmacopées (GDP) aux côtés de la Pharmacopée Japonaise (JP), de la Pharmacopée des États-Unis (USP) et, depuis le 5 octobre 2023, de la Commission indienne de Pharmacopée (IPC). Le GDP a pour objectif de faciliter l’harmonisation internationale d’une sélection de normes de pharmacopée (notamment des monographies d’excipients et certains chapitres généraux) afin d’alléger pour les fabricants, la pénibilité que représente la réalisation de procédures analytiques selon des modalités différentes, avec des critères d’acceptation différents, en vue se conformer des exigences de pharmacopées pouvant varier selon les régions du monde. 

Les priorités pour l’avenir du GDP, et donc de la Ph. Eur., incluent l’harmonisation des normes relatives aux impuretés élémentaires et aux excipients ainsi que la modernisation d’un grand nombre de méthodes générales et de monographies d’excipients déjà harmonisées. 

Sources : 

– Site internet EDQM (février 2024) 

– EDQM-FAQs (février 2024) 


Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques 

Substances vénéneuses : quelle utilisation au sein de l’industrie pharmaceutique ? 

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Les substances vénéneuses sont définies dans la législation française (et uniquement dans cette législation !) et inclut certaines substances classées comme dangereuses selon les catégories définies par le Code de la santé publique. Cette classification entraîne un certain nombre de contraintes pour les titulaires d’AMM à base de ces substances actives. 

La réglementation des substances vénéneuses englobe ainsi les substances, préparations, plantes et médicaments.  

> Définitions 

Les substances vénéneuses correspondent à toutes les substances stupéfiantes, psychotropes ou susceptibles de présenter un danger pour la santé. Ces substances sont classées sur la liste I ou sur la liste II. Leur dispensation en pharmacie est soumise à prescription médicale obligatoire rédigée par un médecin, un chirurgien-dentiste ou une sage-femme, et pour les médicaments stupéfiants, à la présentation d’une ordonnance répondant à l’ensemble des techniques de sécurisation. 

Les listes I et II de substances vénéneuses mentionnées à l’article L. 5132-1 du CSP comportent : 

  • Certaines substances classées dangereuses pour la santé conformément à l’article L. 1342-2 ; 
  • Les médicaments susceptibles de présenter directement ou indirectement un danger pour la santé ; 
  • Les médicaments à usage humain contenant des substances dont l’activité ou les effets indésirables nécessitent une surveillance médicale ; 
  • Tout autre produit ou substance présentant pour la santé des risques directs ou indirects. 

Les médicaments peuvent être inscrits sur la liste I, la liste II ou celle des stupéfiants, ce classement connaissant des cas de figure adaptés à leur composition quantitative en substances vénéneuses.  

La liste I signifie qu’un médicament ne peut être délivré en pharmacie que pour la durée mentionnée sur l’ordonnance et pourra être renouvelée uniquement si cela a été mentionné par le prescripteur et au maximum pour une année. 

Les médicaments appartenant à la liste II ne pourront quant à eux être délivrés plusieurs fois à partir de la même ordonnance pendant 12 mois, sauf indication contraire du prescripteur. 

Enfin, les médicaments stupéfiants font l’objet d’une ordonnance sécurisée et ne pourront être délivrés pour une durée supérieure à 28 jours. Certains médicaments non stupéfiants se voient imposer de respecter tout ou partie des règles applicables aux stupéfiants : ce sont les médicaments assimilés stupéfiant. 

> Evolution de la règlementation et impact sur les industriels 

Depuis l’adoption de réglementations plus rigoureuses concernant les substances vénéneuses, l’industrie pharmaceutique se retrouve confrontée à un cadre plus contraignant.  

Les mesures, énoncées dans le CSP visent à renforcer le contrôle sur toutes les opérations liées à ces substances, des processus de production à la distribution en gros, en passant par l’importation et l’exportation. 

Selon le Code de la santé publique, la production, la fabrication, le transport, l’importation, l’exportation, la détention, l’offre, la cession, l’acquisition et l’emploi de plantes, de substances ou de préparations classées comme vénéneuses sont soumis à des conditions strictes définies par décrets en Conseil d’État. Cette réglementation exige une conformité totale à des normes précises, régissant chaque étape de la chaîne d’approvisionnement.  

Les décrets en Conseil d’État, établis avec l’avis des Académies nationales de médecine et de pharmacie, ont le pouvoir d’interdire certaines opérations ou prescriptions liées aux substances vénéneuses, soulignant ainsi l’importance accordée à la sécurité et à la réglementation pharmaceutique.  

Jusqu’au 1er juin 2021, les substances vénéneuses étaient classées par arrêté du Ministre en charge de la santé, sur proposition du Directeur général de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). 

Depuis le décret du 1er février 2022, l’ANSM est désormais chargée de : 

  • Classer les substances et les médicaments destinés à la médecine humaine sur les listes I et II des substances vénéneuses définies à l’article L. 5132-6 du code de la santé publique ; 
  • Fixer les éventuelles conditions d’exonération à la réglementation des substances vénéneuses concernant les médicaments destinés à la médecine humaine. En effet, certaines substances vénéneuses peuvent, en dessous de seuils de doses ou concentration et utilisé pendant une durée de traitement brève, être délivrés sans ordonnance ; 
  • Classer toute substance, destinée ou non à la médecine humaine, comme stupéfiants ou psychotropes. 

Les établissements pharmaceutiques industriels doivent s’adapter aux spécificités réglementaires de ce statut, couvrant des activités telles que la fabrication, l’importation, la distribution en gros et la recherche. Tout manquement à ces exigences réglementaires peut entraîner des sanctions sévères, nécessitant une conformité stricte. 

Ces mesures affectent également les acteurs opérant dans le domaine des médicaments vétérinaires. 

Concernant l’étiquetage, la réglementation des substances vénéneuses ajoute des requis pour les médicaments à base de ces substances en terme de conditionnements primaires et secondaires. L’étiquetage devra notamment comporter un cadre vert ou rouge de sorte que le pharmacien puisse indiquer la posologie à respecter.  

Enfin, concernant la détention, des règles particulières sont également à respecter. Les substances vénéneuses ne sont pas éligibles aux demandes d’accès directs. Pour rappel, l’ANSM définit la liste des médicaments qui peuvent être présentés en accès libre à l’avant du comptoir dans les pharmacies selon des critères choisis pour garantir la sécurité sanitaire et la sécurité des patients (automédicament). 

Article rédigé par Zarine RAMJAUNY, Consultante Juridique 

Quels mécanismes d’accès précoce et compassionnel en France ? 

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Atessia accompagne ses clients au quotidien sur les modalités pratiques de mise en place du dispositif d’accès précoce et compassionnel français, dont les subtilités requièrent quelques explications. 

Le 1er juillet 2021, le nouveau dispositif d’accès précoce et compassionnel est paru au travers de 2 décrets, complétés de 4 arrêtés avec une entrée en vigueur immédiate.  

Ce nouveau dispositif s’articule selon 2 mécanismes d’accès et de prise en charge par l’assurance maladie :  

L’accès précoce (AAP) 

L’accès précoce tout d’abord, qui vise les médicaments, répondant à un besoin thérapeutique non couvert, et susceptibles d’être innovants. Le laboratoire dépose une demande d’autorisation d’accès précoce (AAP) auprès de la Haute Autorité de Santé (HAS) et, pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).  

Ces autorisations peuvent s’appliquer à : 

– un médicament en amont de l’obtention de l’AMM dans l’indication considérée (AAP Pré-AMM = AP1),  

– un médicament qui dispose d’une déjà d’une AMM dans l’indication considérée, en amont d’une prise en charge de droit commun par l’assurance maladie (AAP Post-AMM = AP2) 

Point intéressant, le produit peut disposer ou pas d’une AMM pour une autre indication. 

Comme l’indique la doctrine de la HAS, l’octroi d’une AAP est réservé à certaines spécialités remplissant les 5 critères d’éligibilité cumulatifs suivants : 

  1. l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées dans l’indication considérée  
  1. La maladie à traiter est grave, rare ou invalidante 
  1. Il n’existe pas de « traitement approprié » 
  1. La mise en œuvre du traitement ne peut être différée 
  1. Le médicament est présumé innovant. 

Les autorités examinent séparément l’ensemble de ces critères, de manière relativement stricte. 

Ce dispositif requière également des engagements concrets de la part des laboratoires, qu’il ne faut pas sous-estimer et qui sont à soupeser avec la maison mère.  

  • D’un point de vue REGLEMENTAIRE : le laboratoire doit s’engager à déposer une demande d’AMM dans les 2 ans pour un AP1 ou une demande d’inscription dans le mois suivant l’obtention de l’AMM pour un AP2. Ainsi, le timing de dépôt est crucial dans le projet. 
  • D’un point de vue LOGISTIQUE : le laboratoire met à disposition le produit dans les 2 mois suivants l’octroi de l’AAP et s’assure de pouvoir fournir le produit pour permettre le traitement des patients initiés pendant toute la durée de l’AP. Au terme de l’AP, le laboratoire exploitant assure la continuité des traitements initiés pendant une durée minimale d’un an, dont 3 mois sont pris en charge par l’Assurance maladie. 
  • D’un point de vue FINANCIER : le laboratoire met en place un PUT-RD, pour le recueil des données, et la transmission des rapports périodiques de synthèse. Il finance le recueil de données dans le cadre d’une convention signée avec les établissements de santé. 
  • Le laboratoire pharmaceutique est également tenu d’accompagner les prescripteurs dans la saisie et le suivi de la collecte des données de suivi en vie réelle du médicament, en leur apportant les moyens nécessaires. 

Depuis la mise en place du dispositif d’AP en juillet 2021, la HAS a publié un bilan positif couvrant trois années d’application : 

Deux types d’accès compassionnels  

Ce dispositif vise deux cas de figure distincts, qui ont en commun le fait de concerner un médicament permettant de traiter des patients souffrant de maladies sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée, sans qu’il ne soit destiné à obtenir une AMM en France. Les demandes sont gérées par l’ANSM uniquement. 

  1. Soit cet accès compassionnel est demandé pour un médicament non autorisé et non disponible en France par un prescripteur hospitalier pour un patient nommément désigné, sous réserve que l’ANSM soit en capacité de présumer d’un rapport bénéfice/risque favorable pour une maladie grave, rare ou invalidante : c’est une autorisation d’accès compassionnel (AAC) individuelle et nominative. 
  1. Soit il s’agit de l’encadrement d’une pratique, à l’initiative de l’ANSM, en vue de sécuriser une pratique de prescription hors AMM d’un médicament disponible en France, disposant d’une AMM dans d’autres indications, lorsqu’il fait l’objet d’une prescription hors AMM bien établie sur le territoire français : c’est un cadre de prescription compassionnelle (CPC). 

Des dérogations à l’accès compassionnel ont été prévues dans les cas suivants : 

  • Permettre un accès nominatif à des médicaments en développement dans l’indication : il s’agit d’un accès compassionnel « très précoce ». 
  • La LFSS pour 2024 prévoit également la possibilité d’octroi d’autorisations d’accès compassionnel en cas de refus d’accès précoce pour motif que le médicament n’est pas assez innovant. 

L’octroi par l’ANSM est soumis à plusieurs conditions d’éligibilité, qui rapproche ce dispositif de l’accès précoce et peuvent en être la porte d’entrée : 

  • la mise en œuvre du traitement ne peut être différée ; 
  • le patient ne peut pas participer aux éventuelles recherches en cours ; 
  • l’entreprise qui assure l’exploitation du médicament doit s’engager à déposer une demande d’accès précoce dans les 12 mois suivant la première autorisation « compassionnelle pré-précoce » (18 mois pour les maladies rares).  

Les accès compassionnels se distinguent de l’AP en ce fait que leur initiative ne revient pas à l’industriel, qui peut se voir contraint de mettre en place et financer un PUT-SP.  

Ainsi, la réforme a apporté une meilleure prévisibilité pour les industriels, et une continuité d’accès jusqu’au remboursement de droit commun. En contrepartie, les laboratoires sont liés par un certain nombre d’engagements. 

D’après le rapport de l’ANSM, publié en 2024, le recours à l’accès compassionnel tend à se stabiliser depuis la réforme de 2021. En 2023, une baisse relative de 10 % des demandes d’accès compassionnel a été observée. Cette diminution serait en partie liée à l’obtention d’AMM pour plusieurs produits liés au Covid-19, qui faisaient auparavant l’objet de nombreuses demandes d’accès compassionnel. 

Par ailleurs, le nombre de spécialités disponibles dans ce cadre reste stable, avec 373 spécialités mises à disposition en 2023. 

Pour ces dispositifs, la désignation d’un laboratoire exploitant d’un médicament peut être rendue nécessaire, pour assurer le cas échéant l’importation/distribution, la pharmacovigilance, les réclamations qualité ou l’information médicale. 

Les laboratoires disposent désormais de plusieurs années d’expérience sur ces nouveaux dispositifs, et les tendances qui se dégagent montrent de la part des autorités un volontarisme à mettre à disposition des patients français des médicaments innovants et de répondre aux situations personnelles de patients en impasse thérapeutique. 

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes

Qu’est-ce que la classification des variations d’AMM ?

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Qu’est-ce que la classification des variations d’AMM ? 

Lorsqu’un titulaire souhaite enregistrer un médicament dans un pays, il dépose auprès des autorités de santé un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 

Une fois l’AMM obtenue, ce dossier n’est pas destiné à rester figé et inchangé. A chaque changement impactant le produit, que ce soit (par exemple) un changement de fabrication, de contrôle, d’indication thérapeutique, de conditionnement, le titulaire doit déposer auprès des autorités de santé une demande de variation. 

Une variation est donc une modification de l’autorisation de mise sur le marché. 

Les modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché européenne sont prévues par la directive 2001/83/CE et le règlement (CE) N° 726/2004, et détaillées par le règlement (CE) N° 1234/2008 du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une AMM de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (ci-après dénommé règlement « Modifications »)  

Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. 

Il existe 3 types de variations : 

  • Les variations de type IA, dites mineures. Il s’agit de modifications dont les répercussions sur la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicaments sont considérées minimales ou nulles. Ces modifications peuvent être mises en œuvre par le titulaire sans examen préalable par les autorités. Toutefois, au plus tard dans les douze mois à compter de la date de mise en œuvre, le titulaire doit notifier une telle modification simultanément à tous les États membres concernés, à l’autorité nationale compétente ou à l’EMA (selon le cas).  

A noter qu’il existe des variations de type IAIN (IN = immediate notification). Elles peuvent aussi être mises en œuvre par le titulaire sans examen préalable par les autorités. En revanche, la notification auprès des autorités compétentes doit se faire dans les 14 jours suivant la mise en œuvre. 

  • Les variations de type IB. Également mineures, elles se définissent comme des variations qui ne sont ni mineures de type IA, ni majeures de type II, ni des extensions. 

Au sein des variations de type IB, on trouve également les variations dites « unforeseen », c’est-à-dire non prévues par le règlement initial et qui sont évoquées à l’article 5. 

  • Les variations de type II, dites majeures. Il s’agit de modifications qui ne sont pas des extensions d’AMM et qui peuvent avoir des conséquences significatives en termes de qualité, sécurité et efficacité. 

Les modifications des termes d’une AMM englobent également les extensions d’AMM et les mesures de restriction urgente pour des raisons de sécurité. 

Les variations sont catégorisées en fonction du type de changement par les Lignes directrices relatives aux caractéristiques des différentes catégories de modifications, au déroulement des procédures prévues aux chapitres II, II bis, III et IV du règlement (CE) no 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l’examen des modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires et à la documentation à soumettre en vertu de ces procédures. Il existe des changement classés comme administratifs (A), relatifs à la qualité (B), ou relatifs à la sécurité, l’efficacité, ou la pharmacovigilance (C). Les changements D concernent les dossiers permanents du plasma et les dossiers permanents de l’antigène vaccinant. 

Le double défi est donc de positionner correctement chaque changement selon son type et sa catégorie. Pour bénéficier du type indiqué dans la classification, il faut être en mesure de fournir la documentation prévue et remplir les conditions mentionnées, faute de quoi la demande de variation est susceptible d’être recatégorisée voire rejetée. 

Une fois ces définitions établies, notons que les titulaires d’AMM ont la possibilité de présenter en une demande unique plusieurs modifications concernant une ou plusieurs AMM, dans les conditions déterminées par le règlement.  

On parle alors de grouping. Il est important de mentionner que toutes les variations ne sont pas « regroupables » entre elles. Une stratégie réglementaire doit être mise en place. 

Enfin, la procédure de worksharing ou répartition des taches est fortement recommandée. Elle permet aux titulaires d’AMM de présenter en une demande unique, la même modification de type IB, de type II ou le même groupe de modifications correspondant à l’un des cas visés à l’annexe III du règlement pour autant qu’il ne comporte pas de demande d’extension, lorsque ces éléments se rapportent à plusieurs AMM détenues par le même titulaire, quel que soit le type de procédure (toutes les combinaisons étant possibles), ou à plusieurs AMM purement nationales d’un même titulaire dans plus d’un Etat membre. 

Elle a été instituée pour éviter la duplication des travaux d’évaluation de ces modifications: celles-ci sont examinées par une seule autorité, appelée «l’autorité de référence» et choisie parmi les autorités compétentes des États membres et l’EMA, pour le compte des autres autorités concernées. 

Faites appel à ATESSIA pour vous accompagner dans l’élaboration de la stratégie réglementaire et la rédaction de vos dossiers de demandes de variations, quelle que soit la procédure d’enregistrement. 

Article rédigé par Véronique LEWIN, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques – CMC