Wael HAYEK

Atessia accompagne ses clients au quotidien sur les modalités pratiques de mise en place du dispositif d’accès précoce et compassionnel français, dont les subtilités requièrent quelques explications. 

Le 1^er juillet 2021, le nouveau dispositif d’accès précoce et compassionnel est paru au travers de 2 décrets, complétés de 4 arrêtés avec une entrée en vigueur immédiate.  

Ce nouveau dispositif s’articule selon 2 mécanismes d’accès et de prise en charge par l’assurance maladie :  

L’accès précoce (AAP) 

L’accès précoce tout d’abord, qui vise les médicaments, répondant à un besoin thérapeutique non couvert, et susceptibles d’être innovants. Le laboratoire dépose une demande d’autorisation d’accès précoce (AAP) auprès de la Haute Autorité de Santé (HAS) et, pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).  

Ces autorisations peuvent s’appliquer à : 

– un médicament en amont de l’obtention de l’AMM dans l’indication considérée (AAP Pré-AMM = AP1),  

– un médicament qui dispose d’une déjà d’une AMM dans l’indication considérée, en amont d’une prise en charge de droit commun par l’assurance maladie (AAP Post-AMM = AP2) 

Point intéressant, le produit peut disposer ou pas d’une AMM pour une autre indication. 

Comme l’indique la doctrine de la HAS, l’octroi d’une AAP est réservé à certaines spécialités remplissant les 5 critères d’éligibilité cumulatifs suivants : 

1. l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées dans l’indication considérée  

2. La maladie à traiter est grave, rare ou invalidante 

3. Il n’existe pas de « traitement approprié » 

4. La mise en œuvre du traitement ne peut être différée 

5. Le médicament est présumé innovant. 

Les autorités examinent séparément l’ensemble de ces critères, de manière relativement stricte. 

Ce dispositif requière également des engagements concrets de la part des laboratoires, qu’il ne faut pas sous-estimer et qui sont à soupeser avec la maison mère.  

• D’un point de vue REGLEMENTAIRE : le laboratoire doit s’engager à déposer une demande d’AMM dans les 2 ans pour un AP1 ou une demande d’inscription dans le mois suivant l’obtention de l’AMM pour un AP2. Ainsi, le timing de dépôt est crucial dans le projet. 

• D’un point de vue LOGISTIQUE : le laboratoire met à disposition le produit dans les 2 mois suivants l’octroi de l’AAP et s’assure de pouvoir fournir le produit pour permettre le traitement des patients initiés pendant toute la durée de l’AP. Au terme de l’AP, le laboratoire exploitant assure la continuité des traitements initiés pendant une durée minimale d’un an, dont 3 mois sont pris en charge par l’Assurance maladie. 

• D’un point de vue FINANCIER : le laboratoire met en place un PUT-RD, pour le recueil des données, et la transmission des rapports périodiques de synthèse. Il finance le recueil de données dans le cadre d’une convention signée avec les établissements de santé. 

• Le laboratoire pharmaceutique est également tenu d’accompagner les prescripteurs dans la saisie et le suivi de la collecte des données de suivi en vie réelle du médicament, en leur apportant les moyens nécessaires. 

Depuis la mise en place du dispositif d’AP en juillet 2021, la HAS a publié un bilan positif couvrant trois années d’application : 

Deux types d’accès compassionnels  

Ce dispositif vise deux cas de figure distincts, qui ont en commun le fait de concerner un médicament permettant de traiter des patients souffrant de maladies sans traitement approprié, dans une indication thérapeutique donnée, sans qu’il ne soit destiné à obtenir une AMM en France. Les demandes sont gérées par l’ANSM uniquement. 

1. Soit cet accès compassionnel est demandé pour un médicament non autorisé et non disponible en France par un prescripteur hospitalier pour un patient nommément désigné, sous réserve que l’ANSM soit en capacité de présumer d’un rapport bénéfice/risque favorable pour une maladie grave, rare ou invalidante : c’est une autorisation d’accès compassionnel (AAC) individuelle et nominative. 

2. Soit il s’agit de l’encadrement d’une pratique, à l’initiative de l’ANSM, en vue de sécuriser une pratique de prescription hors AMM d’un médicament disponible en France, disposant d’une AMM dans d’autres indications, lorsqu’il fait l’objet d’une prescription hors AMM bien établie sur le territoire français : c’est un cadre de prescription compassionnelle (CPC). 

Des dérogations à l’accès compassionnel ont été prévues dans les cas suivants : 

• Permettre un accès nominatif à des médicaments en développement dans l’indication : il s’agit d’un accès compassionnel « très précoce ». 

• La LFSS pour 2024 prévoit également la possibilité d’octroi d’autorisations d’accès compassionnel en cas de refus d’accès précoce pour motif que le médicament n’est pas assez innovant. 

L’octroi par l’ANSM est soumis à plusieurs conditions d’éligibilité, qui rapproche ce dispositif de l’accès précoce et peuvent en être la porte d’entrée : 

• la mise en œuvre du traitement ne peut être différée ; 

• le patient ne peut pas participer aux éventuelles recherches en cours ; 

• l’entreprise qui assure l’exploitation du médicament doit s’engager à déposer une demande d’accès précoce dans les 12 mois suivant la première autorisation « compassionnelle pré-précoce » (18 mois pour les maladies rares).  

Les accès compassionnels se distinguent de l’AP en ce fait que leur initiative ne revient pas à l’industriel, qui peut se voir contraint de mettre en place et financer un PUT-SP.  

Ainsi, la réforme a apporté une meilleure prévisibilité pour les industriels, et une continuité d’accès jusqu’au remboursement de droit commun. En contrepartie, les laboratoires sont liés par un certain nombre d’engagements. 

D’après le rapport de l’ANSM, publié en 2024, le recours à l’accès compassionnel tend à se stabiliser depuis la réforme de 2021. En 2023, une baisse relative de 10 % des demandes d’accès compassionnel a été observée. Cette diminution serait en partie liée à l’obtention d’AMM pour plusieurs produits liés au Covid-19, qui faisaient auparavant l’objet de nombreuses demandes d’accès compassionnel. 

Par ailleurs, le nombre de spécialités disponibles dans ce cadre reste stable, avec 373 spécialités mises à disposition en 2023. 

Pour ces dispositifs, la désignation d’un laboratoire exploitant d’un médicament peut être rendue nécessaire, pour assurer le cas échéant l’importation/distribution, la pharmacovigilance, les réclamations qualité ou l’information médicale. 

Les laboratoires disposent désormais de plusieurs années d’expérience sur ces nouveaux dispositifs, et les tendances qui se dégagent montrent de la part des autorités un volontarisme à mettre à disposition des patients français des médicaments innovants et de répondre aux situations personnelles de patients en impasse thérapeutique. 

Article rédigé par Lamya SAOUSSEN, Consultante Junior en Affaires Réglementaires et Communications Externes

Quelles différences entre une Procédure de Reconnaissance Mutuelle et une Procédure Décentralisée ? 

D’un point de vue législatif, la procédure de reconnaissance mutuelle est définie par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 établissant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. 

Par la suite, c’est la directive 2004/27/CE qui a prévu les bases de la procédure décentralisée. 

Ces deux procédures sont accessibles à toutes les demandes d’autorisation de mise sur le marché qui n’entrent pas dans le champ d’application obligatoire de la procédure centralisée. Elles sont applicables dès lors qu’un demandeur souhaite enregistrer son médicament dans plus d’un Etat membre.  

1/ La Procédure de Reconnaissance Mutuelle (MRP) 

L’article 28.2 de la directive 2001/83/CE modifiée spécifie le champ d’application de cette procédure : le principe de cette procédure est d’étendre une AMM nationale, déjà obtenue dans un des Etats de l’Union Européenne, à un ou plusieurs autres Etats membres dans lesquels le laboratoire souhaite commercialiser son médicament. L’Etat référent (ou « RMS »), qui a octroyé l’AMM existante, pilote la procédure. 

Après clôture de la procédure d’évaluation, les AMM sont délivrées par chacune des autorités compétentes des Etats membres concernés. 

Source: EMA 

Calendrier 

Après une éventuelle mise à niveau du dossier d’AMM, le RMS envoie aux CMS le dossier d’AMM et son rapport d’évaluation incluant le RCP, la notice et l’étiquetage 14 jours avant le démarrage de la procédure.  

Les Etats Membres concernés devront alors reconnaître l’autorisation déjà délivrée par le RMS dans un délai de 90 jours (sans arrêt de l’horloge).  

La procédure peut toutefois se terminer au jour 60 si les CMS n’ont plus de commentaires.  

L’AMM (y compris le RCP, la notice et l’étiquetage) est reconnue par les CMS. 

Cette période est suivie d’une phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer l’AMM nationale. 

Si un Etat membre a des objections pour reconnaître le rapport d’évaluation relatif au dossier, le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice et l’étiquetage, en raison d’un risque potentiellement grave pour la santé publique (comme défini par l’article 29(1) de la directive 2001/83/CE), le dossier est renvoyé au CMDh pour une discussion approfondie. Cette procédure dure 60 jours. Si le CMDh est dans l’incapacitié de trancher à l’issue de ces 60 jours, la demande est envoyée au CHMP pour arbitrage (article 29(4) de la directive 2001/83/CE). Cette procédure dure également 60 jours. 

2/ La Procédure Décentralisée (DCP) 

Cette procédure se distingue de la MRP par deux différences principales : 

• Aucune AMM ne doit avoir été préalablement accordée dans l’UE,  
• Le dossier est soumis simultanément dans tous les Etats membres.  

Dans ce cas, le laboratoire demande à un État membre d’agir en tant qu’État de référence (« RMS ») pour l’évaluation parmi les États au sein desquels il souhaite autoriser son médicament. 

Source EMA 

Calendrier 

Le RMS établit un rapport d’évaluation préliminaire relatif au dossier soumis et aux projets de résumé des caractéristiques du produit (RCP), de notice et d’étiquetage. 

Ce rapport est soumis aux CMS et au demandeur au jour 70 de la procédure pour commentaires. 

Au jour 105 de la procédure, l’horloge s’arrête pour permettre au demandeur de soumettre des éléments de réponse aux questions soulevées par les Etats membres à l’issue de la 1^ère phase.  

Lorsque les réponses ont été soumises, l’horloge repart au jour 106 et au jour 120 de la procédure, le RMS fait circuler en parallèle une mise à jour de tous les documents (rapport d’évaluation, RCP, notice et étiquetage) au demandeur et aux CMS.  

Une 2^ème phase de questions/réponses débute et la procédure peut se clôturer au jour 150 si tous les commentaires ont été résolus.  

Autrement, une nouvelle phase de 60 jours démarre afin de finaliser les questions en suspens.  

La procédure DCP dure donc au maximum 210 jours (hors arrêts d’horloge). Cette période est suivie d’une phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer les AMM nationales. 

Comme pour la procédure MRP, s’il n’y a pas de consensus entre les Etats membres, le dossier est renvoyé au CMDh pour une discussion approfondie. Cette procédure dure 60 jours. Si le CMDh est dans l’incapacitié de trancher à l’issue de ces 60 jours, la demande est envoyée au CHMP pour arbitrage (article 29(4) de la directive 2001/83/CE). Cette procédure dure également 60 jours. 

En résumé :  

MRP	DCP
AMM initiale nationale existante	Pas d’AMM accordée dans l’UE
Pas de choix du RMS (AMM nationale déjà existante dans l’UE)	Le choix du RMS relève du demandeur
Demande une reconnaissance par les autres Etats membres	Demande simultanée dans tous les Etats membres : le RMS évalue le dossier pour la première fois (comme les CMS)
Seulement une phase d’évaluation	Deux phases d’évaluation
Décision en 90 jours, pouvant aller jusqu’à 150 jours en cas d’arbitrage par le CMDh si pas de consensus entre les Etats membres	Décision en 210 jours (hors arrêt d’horloge), pouvant aller jusqu’à 270 jours en cas d’arbitrage par le CMDh si pas de consensus entre les Etats membres
Dossier d’AMM identique dans tous les Etats Membres
Principe de reconnaissance de l’évaluation de l’État membre de Référence (RMS) par les autres États membres concernés (CMS)
Le choix des Etats impliqués dans ces procédures relève du demandeur
Phase nationale de clôture de 30 jours prévue pour délivrer l’AMM nationale
Un rapport européen public d’évaluation (PAR) pour chaque médicament approuvé via la DCP/MRP est publié dans le répertoire « Mutual Recognition Index » par le RMS sur le site du HMA

ATESSIA accompagne les laboratoires dans tout le processus de l’enregistrement : de la stratégie d’enregistrement à la rédaction et soumission des dossiers d’AMM. 

Article rédigé par Fabien MEDINA, Consultant Sénior en Affaires Réglementaires et Pharmaceutiques. 

*ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé