Substitution des médicaments

Atessia Quelle substitution des hybrides en france ?

Quelle substitution des hybrides en France ? Etat des lieux du Registre des groupes hybrides de l’ANSM

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Une création laborieuse du registre des groupes hybrides  

Le but du registre des groupes hybrides est de permettre une substitution dans certaines situations médicales en considérant la variété des situations « hybrides ». 

Ainsi, la création du registre des groupes hybrides est issue d’un long processus législatif en France ayant mené à la création des groupes hybrides et du registre des groupes hybrides pour tenir compte des risques potentiels liés à la substitution :  

1- les prémices ont été introduits avec la loi LFSS pour 2019 et son décret n°2019-1192 du 19 novembre 2019 : ces textes ont posé les fondations avec la définition du registre des hybrides, et un premier cadre pour la substitution ; 

2- vient ensuite l’arrêté du 12 avril 2022 : il s’agit de la première liste des classes ATC R03A & R03B de médicaments pouvant faire l’objet de groupes inscrits au registre des hybrides, c’est-à-dire les médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires administrés par voie inhalée. Depuis, de nouvelles classes ATC ont été ajoutées ; 

3- de nouvelle précisions sont données dans les arrêtés du 31 janvier 2023 avec les situations médicales : 

  • dans lesquelles la substitution est possible ; 
  • dans lesquelles le médecin peut exclure la substitution ; 

4- enfin, tout démarre effectivement avec la décision de l’ANSM du 22 avril 2024 : la création du registre des groupes hybrides et l’inscription de produits dans ce registre permettant les première substitutions sur le terrain officinal. 

Une variété de produits hybrides 

    Les médicaments hybrides sont définis dans le code de la santé publique (articles L5121-1 5°c) et R5121-28)) et à l’article 10(3) de la directive 2001/83/CE comme des médicaments ne répondant pas à la définition du médicaments génériques :  

    • en raison des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d’administration,  
    • ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n’a pu être démontrée par des études de biodisponibilité. 

    Cette définition regroupe donc une large variété de situations : citons les médicaments topiques pour lesquels une biodisponibilité n’est pas réalisable du fait d’un mode d’action local (ex : dermatologique, ophtalmique ou pulmonaire), des médicaments parentéraux avec une variété de présentations pharmaceutiques, ou encore des médicaments disposant, pour des raisons historiques, d’indications thérapeutiques hétérogènes. 

    Le contenu du dossier dépend de la raison pour laquelle le médicament est hybride. Dans bien des situations, la substitution en officine n’est pas anodine. 

    Néanmoins, notons que comme pour les médicaments génériques, les AMM des médicaments hybrides se réfèrent  pour partie aux données non cliniques et/ou clinique d’un médicament de référence ayant une AMM depuis plus de 8 ans en France ou dans l’Union Européenne. 

    Outre cette définition, le code de la santé publique définit :  

    • Le groupe hybride comme le regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont hybrides pouvant lui être substituées (article L5121-1 5°d)).  
    • Le registre des groupes hybrides comportant les groupes hybrides substituables (article L 5121-10).  

    En pratique  

      Contrairement aux spécialités génériques, l’inscription dans le registre de groupes hybrides n’est pas automatique. Toutefois, il n’est pas demandé au laboratoire d’en faire la demande : c’est l’ANSM qui évalue la légitimité d’inscription du produit. 

      Les groupes hybrides sont classés par substance active désignée par sa dénomination commune.  

       
      Comme pour le répertoire des génériques, les spécialités figurant au registre sont classées par groupe hybride. Chaque groupe comprend la spécialité de référence (identifiée par la lettre « R ») et ses hybrides (identifiés par la lettre « H »). 

      Le registre des groupes hybrides indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique ainsi que le nom du titulaire de l’AMM et, s’il diffère de ce dernier, le nom de l’exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence. Les excipients à effet notoire sont également inclus dans ce registre. Enfin, les situations médicales pour lesquelles la substitution peut être réalisée sont également précisées le cas échéant.  

      La décision d’inscription est faite au cas par cas et est sous la responsabilité du Directeur Général de l’ANSM. 

      Dans les premières versions du registre, seules les spécialités appartenant aux classes thérapeutiques R03A et R03B utilisées pour les maladies obstructives pulmonaires ont intégré le registre des groupes hybrides. Des spécialités appartement aux classes ATC relatives à des médicament utilisés en dermatologie (D01A, D05A et D08A) et relatives à des médicaments utilisés en ophtalmologie (S01A et S01E)  ont été ajoutées par décision de l’ANSM en octobre 2025. 

      Nous attendons de nouvelles inscriptions pour les classes ATC ci-dessous : 

      • A01AB – Préparations stomatologiques – Anti-infectieux et antiseptiques pour traitement oral local 
      • D11A – Médicaments dermatologiques – Autres préparations dermatologiques 
      • R02A – Préparations pour la gorge – Préparations pour la gorge 
      • S02A – Médicaments otologiques- Anti-infectieux 

      Ainsi, le registre des hybrides a commencé avec un échantillon de médicaments respiratoires, puis dermatologiques et ophtalmologiques. Il devrait continuer à s’élargir dans les années à venir. 

      Atessia accompagne ses clients dans la stratégie d’enregistrement en Europe des médicaments de base légale hybride. 

      Article rédigé par Agathe DAUBISSE, Consultante Sénior Affaires Réglementaires 

      Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

      Quelle substitution des médicaments biologiques en France?

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      Les médicaments biologiques sont utilisés dans le traitement de nombreuses pathologies telles que le diabète, les cancers et les maladies auto-immunes. Tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public peut être copié: il s’agit d’un « biosimilaire ». Un médicament biosimilaire est un médicament qui, comme tout médicament biologique, est produit à partir d’une cellule, d’un organisme vivant ou dérivé de ceux-ci, et dont l’efficacité et les effets indésirables sont équivalents à ceux de son médicament biologique de référence. Notons qu’en février 2022, 67 médicaments biosimilaires étaient autorisés dans l’Union européenne. 

      L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire

      L’autorisation de mise sur le marché d’un médicament biosimilaire répond à des exigences réglementaires strictes afin de démontrer que sa qualité pharmaceutique, son efficacité et sa sécurité sont cliniquement équivalents à ceux du médicament biologique de référence. L’ANSM tient à jour la liste de référence des groupes biologiques similaires enregistrés en France. Elle est présentée par dénomination commune de la substance active. Elle comporte l’ensemble des médicaments enregistrés en France avec la base légale de dossier d’AMM « biologique similaire » au sens du b du 15° de l’article L5121-1. 

      S’agissant de médicaments issus du vivant, les médicaments biosimilaires ne peuvent être strictement identiques aux produits de référence. Par conséquent, le principe de substitution, valable pour les médicaments chimiques et leurs génériques, ne peut pas s’appliquer automatiquement. 

      Cependant, au vu de l’évolution des connaissances, une interchangeabilité et une substitution en primo-prescription ou en cours de traitement peut aujourd’hui être envisagée dans des conditions strictes et dans le cadre des indications, des schémas posologiques et des voies d’administration communes au médicament de référence. 

      Afin de garantir le bon usage et la sécurité d’utilisation lors de la substitution, cette dernière est mise en place de manière progressive en France. Le droit à la substitution pour les biosimilaires est décidé à l’échelle nationale par chaque Etat membre. En France, l’arrêté du 12 avril 2022 a d’abord fixé les deux premiers groupes de biosimilaires substituables en officine dans un cadre précis, le filgrastim et pegfilgrastim (agents immunostimulants-cytokines).  

      Plus récemment

      Plus récemment, l’arrêté du 31 octobre et l’arrêté du 20 février 2025 sont venus élargir la liste des groupes biologiques similaires substituables par le pharmacien d’officine et préciser les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient: 

      • Filgrastim (2022) 
      • Pegfilgrastim (2022) 
      • Ranibizumab (2024) 
      • Adalimumab NEW 
      • Enoxaparine NEW 
      • Epoétine NEW 
      • Etanercept NEW 
      • Follitropine alfa NEW 
      • Teriparatide NEW 

      Que retenir sur la substitution des biosimilaires en France ? 

      > Prescription 

      Le prescripteur doit informer le patient de la possibilité de substitution par le pharmacien du médicament biologique prescrit. Il peut également indiquer sur la prescription quel type de dispositif médical d’administration est à privilégier pour un patient donné (adalimumab, étanercep, tériparatide). 

      > Délivrance 

      Lors de la dispensation, le pharmacien doit informer le patient de la substitution effective et des informations utiles associées, en rappelant notamment les règles de conservation de la spécialité. Il – mentionne sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement dispensé et informe le prescripteur quant au médicament dispensé. Il  enregistre le nom du médicament délivré par substitution et son n° de lot par tous les moyens adaptés afin de mettre en œuvre la traçabilité requise pour tous les médicaments biologiques. Enfin, il assure la continuité de la dispensation du même médicament lors des dispensations suivantes.  

      Pour les spécialités suivantes il doit également :  

      – substituer des spécialités de même dosage en substance active : Etanercept, adalimumab, énoxaparine, époétine 

      – ne pas substituer par un biosimilaire qui aurait un volume d’injection supérieur au médicament prescrit : Adalimumab 

      Pour follitropine αlfa, le pharmacien : 

      – dispense une spécialité qui permette l’administration de la posologie exacte prescrite en cas de substitution de stylos multidoses par des stylos unidoses et inversement,  

      – s’assure que le patient possède le stylo adapté en cas de dispensation de cartouches et accompagne le patient à l’apprentissage du nouveau dispositif, 

      – dans le cadre d’une stimulation ovarienne, s’assure de la compréhension du protocole mis en place incluant le schéma posologique prescrit et des modalités d’administration de la spécialité dispensée. 

      > Le patient a la possibilité de revenir à la spécialité initialement délivrée si nécessaire, « en fonction de ses retours » (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

      > Enfin, le laboratoire met à disposition des dispositifs d’administration factices auprès des professionnels de santé et des patients (adalimumab, enoxaparine, epoétine, étanercep, follitropine alfa, tériparatide). 

      Atessia suit ce sujet évolutif au jour le jour. 

      Glossaire : 

      • Médicament biologique (article L5121-1, alinéa 14 du Code de la Santé Publique) : “tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ”. 
      • Médicament  “biosimilaire” (article L5121-1, alinéa 15 du Code de la Santé Publique) “tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire”. 
      • Médicament de référence : médicament biologique approuvé dans l’UE qu’une société mettant au point un médicament biosimilaire choisit comme point de référence pour la comparaison directe de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité. 
      • Interchangeabilité : désigne la possibilité de remplacer un médicament par un autre médicament censé avoir le même effet clinique. L’interchangeabilité peut s’opérer de deux façons : 
      • Permutation : le fait, pour le prescripteur, de remplacer un médicament par un autre médicament avec la même intention thérapeutique. 
      • Substitution : pratique consistant, pour le pharmacien, à délivrer un médicament à la place d’un autre médicament équivalent et interchangeable sans en référer au prescripteur. 

      Cet article a été mis à jour par Estelle ICARD.