Protocole de gestion des changements post-approbation «PACMP»
En Europe, les changements apportés à une autorisation de mise sur le marché (AMM) de médicament humain sont couverts par le règlement (CE) N°1234/2008 du 24 novembre 2008. Ce règlement est applicable depuis le 1er janvier 2010 aux AMM obtenues en procédures centralisées, décentralisées et de reconnaissance mutuelle, et depuis le 4 août 2013 aux AMM obtenues en procédures nationales. Il présente de multiples possibilités permettant de classer les modifications pouvant être apportées à une AMM dont le protocole de gestion des modifications après autorisation (connu sous l’acronyme anglais « PACMP » pour Post-Approval Change Management Protocol ») auquel nous allons nous attacher dans cet article.
Origine et définition
Un PACMP est un outil réglementaire offrant prévisibilité et transparence en termes d’exigences et d’études nécessaires à la mise en œuvre d’un changement strictement CMC (pour « Chemistry, Manufacturing & Controls »), car le protocole des changements envisagés approuvé constitue un accord entre le titulaire de l’AMM et l’autorité réglementaire. Il s’agit d’une approche par étapes de l’évaluation des modifications permettant dans un premier temps, une évaluation précoce de la stratégie de modification et, dans un second temps, une évaluation distincte ultérieure des données produites après mise en œuvre des changements envisagés sur la base de la stratégie convenue.
L’objectif visé par cet outil est de permettre une mise en œuvre plus rapide et plus prévisible des modifications après approbation, étant donné que le titulaire de l’AMM aura obtenu au préalable l’accord des autorités sur la stratégie proposée et les tests permettant de vérifier l’effet de la modification sur la qualité du produit. En règle générale, la catégorie de variation désignée pour signaler les modifications dans le cadre d’un PACMP est inférieure d’au moins une catégorie à ce qu’elle serait normalement (ex. type IB au lieu de type II). La mise en œuvre des changements prévus dans un PACMP approuvé est donc plus rapide et moins risquée pour les laboratoires qui en font la demande, ce qui bénéficie in fine à la commercialisation du médicament et donc au patient.
En 2012, l’EMA a regroupé un ensemble de questions-réponses concernant le PACMP dans le document « Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/CVMP/QWP/586330/2010) ». Ce document a été révisé en décembre 2025 afin de tenir compte de l’expérience acquise depuis sa première publication, de la révision du règlement sur les modifications (2024) et des lignes directrices associées sur les modifications (2025) = « guideline variations ») applicable le 15 janvier 2026. Les éléments suivants y sont abordés :
- Suggestions de contenu du PACMP ;
- Mécanismes de soumission et d’évaluation du PACMP ;
- Mise en œuvre du/des changements après finalisation des études décrites dans le PACMP ;
- Types de changements pouvant faire l’objet d’un PACMP ;
- Changements multiples dans le cadre d’un PACMP unique ;
- Place du PACMP dans le Module 3 de l’AMM ;
- PACMP et développement selon l’approche traditionnelle versus l’approche améliorée (dite « QbD » pour « Quality by Design »).
En 2019, la ligne directrice ICH Q12 « Technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management », proposée en vue de fournir un cadre visant à faciliter la gestion des changements apportés aux propriétés chimiques, à la fabrication et aux mesures de contrôles après l’autorisation, de manière plus prévisible et plus efficace tout au long du cycle de vie du produit, est venue renforcer l’encrage du PACMP comme outil réglementaire incontournable dans la gestion du cycle de vie des médicaments en Europe.
Périmètre de l’utilisation du PACMP
Le PACMP concerne aussi bien des modifications CMC relatives à la substance active (SA) que des modifications relatives au produit fini (PF). Il s’applique à tous les médicaments à usage humain, y compris les produits biotechnologiques ou biologiques, qu’une approche traditionnelle ou améliorée (« QbD ») ait été suivie pour le développement du produit. Son utilisation est toutefois facultative.
Un PACMP peut être appliqué à un seul produit, à plusieurs produits ou à plusieurs produits et à plusieurs sites.
La présence d’un PACMP dans son dossier d’AMM implique une analyse de risque minutieuse et une compréhension totale des différentes évaluations de risque afin de garantir que la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament ne sont jamais compromises.
Il est à noter qu’aucune modification décrite dans un PACMP ne doit entraîner de risques supplémentaires pour la sécurité des patients, la qualité ou l’efficacité du produit. Aussi, une modification CMC qui nécessiterait des données d’efficacité, de sécurité ou de pharmacocinétique/de pharmacodynamique humaines pour évaluer l’effet de la modification (ex. certaines modifications de la formulation, des études cliniques ou non cliniques pour évaluer de nouvelles impuretés, l’évaluation de l’immunogénicité ou de l’antigénicité) ne peut pas être incluse dans un PACMP.
Matérialisation du PACMP dans le dossier d’AMM
Le PACMP se matérialise sous la forme d’un ou plusieurs document(s) présenté(s) en section 3.2.R « Regional Information » du dossier d’AMM. Il peut être prévu dès la demande d’AMM ou bien au cours d’une demande de variation (Type II) de l’AMM.
Modifications d’AMM en lien avec le PACMP
Les différentes variations en lien avec l’introduction, la suppression ou encore la modification d’un PACMP dans un dossier d’AMM sont présentés dans le tableau ci-contre.
| Substance active | Produit fini |
| Variation Type II/Q.I.e.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active > Absence de conditions à remplir. > Trois éléments supportifs à verser : 1. Description détaillée de la modification proposée. 2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active. 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. | Variation Type II/Q.II.g.2 : Introduction d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini > Absence de conditions à remplir. > Trois éléments supportifs à verser : 1. Description détaillée de la modification proposée. 2. Protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini. 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. |
| Variation Type IA/Q.I.e.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active > Une condition à remplir : 1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif à la substance active n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées contenues dans le dossier. > Deux éléments supportifs à verser : 1. Justification de la suppression proposée. 2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. | Variation Type IA/Q.II.g.3 : Suppression d’un protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini > Une condition à remplir : 1. La suppression du protocole de gestion des modifications après autorisation relatif au produit fini n’est pas la conséquence d’événements imprévus ni de résultats en dehors des spécifications au cours de la mise en œuvre de la ou des modifications décrites dans le protocole et n’a pas d’incidence sur les informations déjà approuvées du dossier. >Deux éléments supportifs à verser : 1. Justification de la suppression proposée. 2. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. |
| Variation Type II/Q.I.e.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation | Variation Type II/Q.II.g.4(a) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements majeurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation |
| Variation Type IB/Q.I.e.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole > Absence de conditions à remplir. > Un élément supportif à verser : 1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé. | Variation Type IB/Q.II.g.4(b) : Changements apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation – Changements mineurs apportés à un protocole de gestion des modifications après autorisation, qui n’ont pas d’incidence sur la stratégie définie dans le protocole > Absence de conditions à remplir. > Un élément supportif à verser : 1. Déclaration selon laquelle les changements apportés ne modifient pas la stratégie globale définie dans le protocole et n’excèdent pas les limites du protocole actuellement approuvé. |
| Variation Type IA/Q.I.e.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA > Une condition à remplir : 1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre. > Trois éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. | Variation Type IA/Q.II.g.5(a) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après approbation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IA > Une condition à remplir : 1. Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié dans les 12 mois suivant sa mise en œuvre. > Quatre éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et tout autre document d’accompagnement. 4. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. |
| Variation Type IAIN/Q.I.e.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN >Une condition à remplir : Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre. >Quatre éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. | Variation Type IAIN/Q.II.g.5(b) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IAIN > Une condition à remplir : Le changement proposé a été effectué en parfaite conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et doit donc être notifié immédiatement après sa mise en œuvre. > Quatre éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. |
| Variation Type IB/Q.I.e.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB > Absence de conditions à remplir. > Quatre éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. | Variation Type IB/Q.II.g.5(c) : Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole de gestion des modifications après autorisation – Mise en œuvre de changements prévus dans un protocole approuvé de gestion des modifications au moyen d’une notification de type IB > Absence de conditions à remplir. > Quatre éléments supportifs à verser : 1. Référence au protocole de gestion des modifications après autorisation. 2. Déclaration attestant que le changement est en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation et que les résultats de l’étude répondent aux critères d’acceptation indiqués dans le protocole (*). 3. Version modifiée de la/des sections concernées du dossier. 4. Résultats des études menées en conformité avec le protocole de gestion des modifications après autorisation. (*) Si les critères d’acceptation et/ou d’autres conditions du protocole ne sont pas satisfaits, le changement ne peut pas être mis en œuvre en tant que modification relevant de cette catégorie et doit être présenté en tant que modification relevant de la catégorie applicable sans protocole de gestion des modifications après autorisation. |
L’utilisation du PACMP est fortement encouragée par les autorités réglementaires et en phase avec les dernières lignes directrices de l’ICH (Q8, Q9, Q10, Q12 et Q14). De ce fait, un accroissement de ce type de variations semble certain pour les années à venir.
Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques