Depuis 2018, le risque de contamination des médicaments par des impuretés de type nitrosamines s’est imposé comme l’un des sujets les plus sensibles en matière de qualité pharmaceutique. Ce qui n’était au départ qu’un signal isolé est devenu un véritable enjeu réglementaire mondial, mobilisant autorités, industriels et laboratoires de contrôle. Comprendre ce risque, ses origines et ses implications est désormais indispensable pour tout acteur du médicament.
1. D’où vient le risque nitrosamines ?
Les nitrosamines sont des composés classés comme potentiellement cancérogènes. Elles peuvent se former dans certaines conditions chimiques, notamment en présence :
- d’un agent nitrosable : précurseur (ex. amine secondaire, tertiaires, quaternaire et sel d’ammonium),
- d’un agent nitrosant (ex. nitrites),
- d’un environnement favorable (pH acide, température élevée, phase aqueuse, impuretés).
Il existe 2 principaux types de nitrosamines :
- les nitrosamines génériques : petites molécules, non spécifiques (ex : NDBA, NDEA, NDIPA, NDMA, NEIPA et NMBA1)
- les nitrosamines spécifiques des principes actifs ou de leurs impuretés = NDSRI (Nitrosamine Drug-Related Impurity). Celles-ci englobent :
- les impuretés issues de la nitrosation d’un principe actif = N-nitroso impurity (i.e. NO-API) ;
- les impuretés issues de la nitrosation d’une impureté d’un principe actif.
En raison de leur structure, environ 40 % des principes actifs pharmaceutiques et environ 30 % des impuretés de principes actifs pharmaceutiques seraient des précurseurs de nitrosamines2.
Leur détection dans plusieurs médicaments de la famille des « sartans » (valsartan, candésartan, irbésartan, losartan et olmésartan) a mis en lumière un risque jusque-là sous-estimé : la possibilité de formation de ces impuretés au cours de la synthèse, pendant la fabrication, ou même lors du stockage de la substance active et du produit fini.
2. Un cadre réglementaire renforcé
Face à l’ampleur du problème, les autorités – EMA, FDA, Santé Canada– ont rapidement exprimé leurs attentes. En Europe, l’EMA et le CMDh ont publié une série de lignes directrices et de questions-réponses (Q&A) imposant aux titulaires d’AMM une démarche structurée en trois étapes (reprise par les autorités nationales compétentes de la plupart des Etats membres de l’UE) :
Étape 1 – Évaluation du risque & déclaration aux autorités
Chaque substance active et chaque produit fini doit faire l’objet d’une analyse approfondie des sources potentielles de nitrosamines telles qu’identifiées dans le document Q&A (EMA/409815/2020).
Étape 2 – Analyses confirmatoires & déclaration aux autorités
En cas de risque identifié, des méthodes validées doivent être mises en œuvre pour confirmer ou infirmer la présence de nitrosamines.
Étape 3 – CAPA court, moyen, long terme
Si une nitrosamine est détectée à des teneurs supérieures à 10 % de l’AL (la limite acceptable) calculée sur la base de l’AI (la dose acceptable), l’industriel doit proposer des mesures correctives (CAPA), par exemple :
- modification du procédé de fabrication,
- changement de fournisseur de matière première,
- changement du conditionnement primaire,
- renforcement des contrôles,
- mise à jour du dossier réglementaire.
Ces exigences s’appliquent aux médicaments chimiques, biologiques, à base de plantes et radiopharmaceutiques.
Le Q&A (EMA/409815/2020)décrit quand et comment soumettre les résultats des rapports des étapes 1 et 2. Les templates permettant de formaliser ces déclarations sont disponibles sur les sites de l’EMA, du CMDh et des autorités nationales compétentes européennes.
La conformité à ces exigences est l’objet de contrôles réguliers par les autorités, y compris lors des inspections.
3. Définition des paramètres et tests toxicologiques
Les définitions des paramètres et tests toxicologiques suivant sont détaillés dans l’ICH M7 “Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk” (Rev2) :
AI = Acceptable Intake= Dose Acceptable – en ng/jour
L’AI est la quantité maximale admissible (en masse), habituellement pour un jour, calculée pour un produit donné, à partir de données de toxicité (notamment la TD50).
L’AI est associée à un risque de cancer négligeable.
L’AI est basée sur le pouvoir carcinogène d’un produit (TD50).
L’AI est applicable à toutes les voies d’administration d’un produit.
TD50 = Toxical Dose 50 = Dose Toxicologique 50 (médiane) – en mg/kg
TD50 est la dose donnant 50% d’incidences de tumeur chez l’animal (équivalent à un niveau de probabilité de risque de cancer de 1:2).
AL = Acceptable Limit = Limite Acceptable = critère d’acceptation – en ng/g (ppb)
L’AL est la concentration maximale acceptable d’une impureté dans une substance médicamenteuse ou un produit pharmaceutique, dérivée de la dose acceptable (= AI) et de la dose journalière du médicament (= MDD pour Maximum Daily Dose).
4. Textes de référence européens : un cadre réglementaire en constante évolution
La gestion du risque nitrosamine s’appuie aujourd’hui sur un ensemble solide de textes européens, régulièrement mis à jour pour intégrer les avancées scientifiques et les retours d’expérience des autorités. L’EMA et l’EDQM ont publié plusieurs documents structurants, dont :
- le “Questions & Answers on Nitrosamine Contamination”(EMA), véritable socle réglementaire détaillant les attentes en matière d’évaluation du risque, de tests confirmatoires et de stratégies de réduction/minimisation du risque ;
- les lignes directrices du CMDh, qui précisent les obligations applicables aux titulaires d’AMM, notamment les échéances de soumission des évaluations de risque et des variations.
- les monographies de l’EDQM :
- Monographies spécifiques concernant les cinq substances actives initialement concernées (valsartan, candésartan, irbésartan, losartan et olmésartan)
- les monographies de l’EDQM :
- Monographie générales révisées : Un paragraphe dédié « N-Nitrosamine » a ainsi été ajouté sous la rubrique « Production » :
- Monographie générale n°2034 « Substances pour usage pharmaceutiques”
- Monographie générale n°2619 « Préparations pharmaceutiques »
6 procédures analytiques de dosage des nitrosamines dérivées de la substance active (NDSRI) et des contaminants issus des intermédiaires de fabrication développées par les OMCL (laboratoires officiels de contrôle des médicaments) sont publiées sur le site de l’EDQM (Nitrosamine testing activities of the OMCL Network – European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare).
Ces textes constituent un référentiel incontournable en Europe pour les industriels, qui doivent non seulement s’y conformer, mais aussi assurer une veille active afin d’anticiper les évolutions réglementaires. La dynamique actuelle montre clairement que les autorités européennes continueront d’affiner leurs exigences, renforçant la nécessité d’une approche proactive et documentée.
5. Une vigilance qui s’inscrit dans la durée
- Les autorités réglementaires européennes (EMA/CMDh/EDQM) n’ont eu de cesse d’ajuster leurs recommandations afin de maîtriser les risques, sur la base des connaissances scientifiques acquises sur le sujet « en temps réel »,ce qui a fortement déstabilisé toute la filière du médicament (fabricants de PA, fabricants de PF/TAMM).
- Les textes réglementaires européens de référence évoluent régulièrement et rapidement ; il convient que les TAMM suivent leurs évolutions « en temps réel » pour s’adapter. Des outils (ex : questionnaires) sont mis à la disposition des TAMM pour les accompagner dans la réalisation des analyses de risques requises par les autorités.
Les industriels doivent donc maintenir une surveillance continue, intégrer ce risque dans leur système qualité et suivre les évolutions réglementaires.
Conclusion
Le risque nitrosamines a profondément transformé la manière dont l’industrie pharmaceutique aborde la maîtrise des impuretés dans les médicaments. Au-delà de la conformité réglementaire, il s’agit d’un enjeu de confiance et de sécurité pour les patients. Les entreprises qui adoptent une approche proactive, scientifique et documentée seront les mieux armées pour répondre aux attentes des autorités et garantir la qualité de leurs produits.
Atessia accompagne les industriels dans leur stratégie de mise en conformité.
1. NDBA : N-nitrosodibutylamine ; NDEA : N‑nitrosodiéthylamine ; NDIPA : N-nitroso-diisopropylamine ; NDMA : N-nitrosodiméthylamine ; NEIPA : N-nitroso-éthyl-isopropylamine ; NMBA : acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique.
2. Schlingemann et al. J. Pharm Sci. 112 (2023), 1287 1304
Sources :
CMDh/412/2019: CMDh practical guidance for Marketing Authorisation Holders of nationally authorised products (incl. MRP/DCP) in relation to the Art. 5(3) Referral on Nitrosamines
EMA/409815/2020: « Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products.
EMA/144509/2025 : Nitrosamine impurities in human medicines
ICH M7(R2) Guideline on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk
Article rédigé par Alison Hewat