En Europe, il existe trois possibilités distinctes pour présenter les informations relatives à la substance active, issue d’un fabricant qualifié, mise en œuvre dans un médicament dans le dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) :
– présenter une documentation complète (sections 3.2.S.1 à 3.2.S.7.3 complétées à 100% selon les requis du NtA-Vol 2B) ;
– présenter un Dossier Permanent de la Substance Active (DPSA – plus connu sous sa dénomination anglaise « ASMF ») qui contient une partie ouverte (non confidentielle) et une partie fermée (confidentielle) ;
– présenter un Certificat de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (CEP).
Nous nous attacherons dans cet article à définir ce en quoi consiste le CEP et en quoi cette possibilité pour l’enregistrement d’une source de substance active s’avère tout particulièrement intéressante.
- Définition du CEP
Le CEP est un document délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé (DEQM – plus connue sous sa dénomination anglaise « EDQM ») à l’issue d’une procédure européenne officielle de Certification de conformité aux monographies de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) (dite « procédure de Certification »).
Ce document certifie que la qualité de la substance considérée peut être contrôlée de manière adéquate par la ou les monographies de la Ph. Eur. correspondantes, complétée(s) si nécessaire par des tests additionnels figurant sur le CEP. Il est ainsi basé sur l’évaluation par les experts de l’EDQM d’un dossier soumis par le demandeur (au même titre que par les experts des autorités compétentes pour le dossier de demande d’AMM).
Un CEP ne permet toutefois pas de confirmer la conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) de la substance visée et ne peut pas se substituer au certificat BPF. Un CEP peut donc être délivré par l’EDQM avec ou sans inspection du site de fabrication. Un CEP ne remplace pas non plus un certificat d’analyse et ne garantit pas qu’un lot de la substance soit de qualité appropriée. De ce fait, la vigilance doit rester de mise par le futur utilisateur de la substance avec la mise en œuvre de contrôles à réception de la substance.
La procédure de Certification est applicable aux substances pour lesquelles une monographie générale ou spécifique a été adoptée par la Commission européenne de Pharmacopée (ex. substance d’origine synthétique [substance active ou excipient], drogues végétales, préparations à base de drogues végétales, etc.). Cette procédure ne s’applique pas aux produits directs de l’expression génétique (protéines), ni aux produits obtenus à partir de tissus humains, ni aux vaccins ou aux produits et préparations dérivés du sang. En outre, même si cela a pu être le cas dans le passé, l’EDQM n’accepte pas de nouvelle demande de CEP pour les substances d’origine biologique.
Une liste publique des CEP avec leur statut est disponible sans restriction d’accès dans la base de données certification de l’EDQM.
Le détail du contenu du dossier de demande de CEP est fourni sur le site internet de l’EDQM. De nouvelles exigences sont désormais en vigueur pour la constitution des dossiers par les demandeurs avec l’entrée en vigueur du CEP 2.0 depuis le 1er septembre 2023.
- Les différents types de CEP
Il existe à ce jour plusieurs types de CEP délivrés par l’EDQM en fonction de l’évaluation réalisée, dont les CEP simples suivants :
– Certificat de pureté chimique et de qualité microbiologique (“Chemical CEP”) à ex. : paracétamol
– Certificat pour les médicaments à base de plantes et les préparations de médicaments à base de plantes (“Herbal CEP”) à ex. : huile de lavande
– Certificat EST pour les substances d’origine animale potentiellement sujette à l’encéphalopathie spongiforme transmissible (“TSE CEP”) à ex. : gélatine
Des CEP combinés peuvent également être accordés, comme suit :
– Certificat de pureté chimique/qualité microbiologique et stérilité à ex. : amoxicilline sodique stérile
– Double certificat (chimique + TSE) à ex. : cholécalciférol
– Double certificat (chimique + TSE) couvrant également la stérilité
Il est possible de revendiquer une qualité particulière pour une substance, celle-ci devant être dûment démontrer dans le dossier (ex. substance stérile, micronisée, broyée, etc..) : cette qualité sera indiquée en sous-titre sur le CEP. De plus, il est possible de demander un CEP pour un polymorphe particulier (en tant que qualité), même si la mention « la substance présente un polymorphisme » n’apparaît pas dans la section « Caractères » de la monographie spécifique correspondante de la Ph. Eur.
- Reconnaissance du CEP hors Europe
Bien que non obligatoire pour la mise sur le marché des substances, la procédure de Certification constitue l’option privilégiée pour démontrer qu’une substance entrant dans la composition d’un médicament est conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne, ainsi que pour démontrer la conformité aux exigences relatives au risque d’EST.
Sur le plan réglementaire, les CEP sont acceptés dans tous les États membres de l’UE et dans les États signataires de la Convention relative à l’élaboration d’une Pharmacopée européenne (dont le Royaume-Uni), à l’exception de l’Ukraine.
Selon les informations reçues par l’EDQM, les pays suivants acceptent les CEP, parfois sous conditions (liste non exhaustive) : Afrique du Sud, Albanie, Algérie, Arabie Saoudite, Australie, Azerbaïdjan, Canada, Géorgie, Ghana, Israël, Kirghizistan, Malaisie, Maroc, Moldavie, Nouvelle-Zélande, Ouzbékistan, Singapour, et Tunisie. Les CEP sont également acceptés (sous conditions) par la Taiwan Food and Drug Administration.
Les CEP peuvent donc être acceptés dans d’autres pays (hors membres de l’UE ou de la Ph. Eur.), à la discrétion des autorités de ces pays. Dans de tels cas, les Autorités compétentes vont décider de la portée et des conditions de l’acceptation des CEP (ex. soumission d’un ASMF partiel ou complet en complément du CEP). L’EDQM indique qu’il est donc important de vérifier, à l’avance, l’acceptabilité et les conditions associées à l’utilisation d’un CEP dans ces pays.
Des exigences supplémentaires peuvent être appliquées par certains États non membres de l’UE (ex : documents signés, datés et contrôlés par version pour les spécifications et les procédures analytiques).
Sur le plan du dossier d’AMM, il convient également d’adapter la section 3.2.S du titulaire d’AMM/demandeur pour la substance active en faisant les références nécessaires au CEP et/ou en versant les données propres au(x) fabricant(s) du produit fini mettant en œuvre la substance couverte par un CEP dans les sections concernées du CTD.
En conclusion, le CEP est un document incontournable des dossiers d’AMM en Europe et son évaluation par l’EDQM incite à une utilisation privilégiée dont la mise à jour est moins lourde sur le plan réglementaire que d’autres options (ex. ASMF). Bien que reconnu par une grande majorité de pays dans le monde, il peut toutefois ne pas se suffire à lui-même et devoir faire l’objet d’exigences spécifiques du pays d’enregistrement de l’AMM.
Source : EDQM -FAQs (février 2024)
Article rédigé par Isabelle MOUVAULT, Consultante Sénior en Affaires Pharmaceutiques