Cadre juridique :
Lorsqu’un titulaire souhaite enregistrer un médicament en Europe, il dépose auprès des autorités de santé un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
Une fois l’AMM obtenue, il est de la responsabilité du titulaire de l’AMM de garder le dossier à jour et de déclarer les changements qui impactent l’AMM. Les modifications peuvent être de différents types (administratives, qualité, safety). Pour ce faire, le titulaire de l’AMM doit déposer auprès des autorités de santé compétentes une notification ou une demande de variation.
Une variation est une modification de l’autorisation de mise sur le marché.
Il existe également d’autres types de modifications de l’AMM, appelées les extensions d’AMM.
Les modifications des termes d’une autorisation de mise sur le marché européenne sont prévues par la directive 2001/83/CE et le règlement (CE) N° 726/2004, et détaillées par le règlement (CE) N° 1234/2008 consolidéconcernant l’examen des modifications des termes d’une AMM de médicaments à usage humain (ci-après dénommé règlement « Modifications »). De nouvelles lignes directrice pour faciliter l’interprétation de l’application du règlement « Modifications’ » ont été publiées au Journal Officiel le 22 septembre 2025 et sont applicables le 15 janvier 2026. Les caractéristiques de la classification des modifications sont détaillées en annexe de ces guidelines.Il existe ainsi différents types de modifications :
— modifications mineures de type IA,
— modifications mineures de type IB,
— modifications majeures de type II,
— extensions,
— mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité.
Toute modification doit être positionnée dans une des catégories ci-dessus. Toutefois, dans certains cas, la limite entre le positionnement variation de type II (majeur) ou en demande d’extension est complexe.
Définitions :
- Variation type II
Les variations de type II sont dites majeures. Il s’agit de modifications qui ne sont pas des extensions d’AMM et qui peuvent avoir des conséquences significatives en termes de qualité, sécurité et efficacité. Ce type de variation est généralement évalué en 60 jours mais des durées d’évaluations plus courtes (30 jours, variations liées à des sujets de sécurité) ou plus longues (90 jours, extension d’indication) peuvent être nécessaires.
- Extension AMM
Certaines modifications apportées à une AMM doivent être considérées comme modifiant fondamentalement les termes de cette autorisation et ne peuvent donc pas être accordées à la suite d’une procédure de variation. L’annexe I du règlement «Modifications» liste les modifications devant être considérées comme des extensions ; les deux principaux changements qui requièrent une extension d’AMM sont :
– les modifications de la (des) substance(s) active(s)
– les modifications du dosage, de la forme pharmaceutique et de la voie d’administration
Conformément à l’article 19 dudit règlement, une demande d’extension est évaluée et accordée suivant la même procédure que l’autorisation initiale de mise sur le marché à laquelle elle se rapporte.
L’extension donne lieu à l’octroi d’une nouvelle autorisation de mise sur le marché (procédures nationales, MRP, et DCP) ou est incluse dans l’autorisation initiale à laquelle elle se rapporte (procédure centralisée). Dans tous les cas, une nouvelle AMM obtenue par cette voie réglementaire est intégrée à l’AMM globale et ne permet pas d’obtenir une protection des données supplémentaire (sauf cas d’extensions d’indication « significative » basée sur des données comparatives).
Le calendrier d’évaluation pour une extension est le même que celui d’une demande d’AMM initiale.
En pratique
L’expérience a montré des erreurs de classification entre les demandes d’extensions et les variations notamment en ce qui concerne les formes pharmaceutiques ou les dosages. Le « GUIDELINE ON THE CATEGORISATION OF EXTENSION APPLICATIONS (EA) versus VARIATIONS APPLICATIONS (V) » (Révision 4 du juillet 2019), propose une interprétation harmonisée et convenue des Standard terms et des grands principes de classifications entre Variation et Extension d’AMM, dans le but de faciliter l’application du règlement relatif aux « modifications » dans l’ensemble de l’UE et d’aider à la classification des demandes.
Les grands principes de classifications d’extension versus variations de type II sont les suivants :
| Type de changement | |||||
| Forme pharmaceutique | Dosage | Présentation | Voie d’administration | Dispositif médical | |
| Variation | Suppression d’une forme pharmaceutique | Suppression d’un dosage | Changement ou suppression d’une taille de packaging Changement de volume de remplissage | Ajout ou remplacement d’un dispositif médical (faisant partie du conditionnement primaire)* | |
| Extension | Changement ou addition | Dosage différents ou modification de la/les substance(s) actives(s) | Changement ou ajout d’une voie d’administration | ||
* : sauf si ce changement est associé avec un changement de dosage, de forme pharmaceutique ou de voie d’administration.
La guideline donne également des exemples, sous forme de tableaux, pour des cas plus complexes.
A noter que les demandes de variations peuvent être groupées à une demande d’extension d’AMM. La durée d’évaluation appliquée aux variations sera celle de l’extension d’AMM.
En résumé
Hormis la question sur le positionnement réglementaire de votre demande de modification (variation ou extension), de nombreuses questions pratiques peuvent se poser lors de la constitution du dossier :
– Mon nom de marque sera-t-il impacté ?
– Comment dois-je présenter ma demande d’extension ?
– Quelles données devrais-je générer ?
– Puis-je grouper la soumission d’extensions avec d’autres types de variations ?
– Dois-je répondre à des exigences pédiatriques dans ma demande d’extension ?
– Comment dois-je intégrer cette extension dans l’eCTD ?
Faites appel à ATESSIA pour vous accompagner dans l’élaboration de la stratégie réglementaire et la rédaction de vos dossiers de demandes de variations ou d’extension, quelle que soit la procédure d’enregistrement.
Cet article a été rédigé par Anne-Valérie Angérard, consultante sénior en affaires réglementaires.